심부전에서 생체표지자의 역할

ESC 2020

최신 관점

NT-proBNP ESC 2020

NT-proBNP HFpEF ESC

NT-proBNP 평가변수 ESC

Dr Rudolf de Boer Cardiologist and Head Experimental Cardiology, Groningen

30 October 2020

Key Takeaways

NT-proBNP는 심부전의 강력한 대리 평가변수입니다.
PARALLAX 임상시험에서, 사쿠비트릴-발사르탄 대 RAAS(레닌-안지오텐신-알도스테론계) 차단 시 일차 평가변수 NT-proBNP 수치의 순 감소가 있었습니다.
생체표지자는 표적 치료로 치료할 수 있는 박출률 보존 심부전을 하부 표현형으로 분류하기 위해 유전자 매개변수 및 임상 매개변수와 함께 사용할 수 있습니다.

Q2. HF의 생체표지자와 관련한 ESC 2020의 핵심 주제는 무엇이었습니까?

현재 심장학 분야와 다른 많은 분야에서 가장 활발하게 이루어지는 연구의 하나는 대규모 데이터, 인공 지능 또는 머신 러닝에 기반한 알고리즘 사용에 대한 것입니다. 많은 관련 유행어들이 있으나, 기본적으로 통용되는 하나의 원칙이 있습니다. 의사, 간호사, 의료 서비스 제공자들은 보통 매일 개별 환자에 대한 많은 데이터를 수집하며, 요즘에는 이러한 데이터를 전자 환자 차트에 입력하는 경우가 흔하지만 실제로 이러한 데이터의 활용도는 낮습니다.

지금 목격하는 상황은 기술 효과이나, 기술에 관심이 있는 의사들은 또한 환자가 앓고 있을 수 있는 표현형, 특정 환자가 특정 약물로부터 혜택을 볼 수 있는 가능성, 또는 특정 약물의 유해한 부작용이 발생할 수 있는 가능성을 알려주는 방식으로 데이터를 취합하여 이용하려 노력합니다. 생체표지자는 반복적으로 수집하고 질병의 중증도에 따라 변동하기에, 인공 지능 알고리즘의 아마도 필수적이고 중요한 일부라고 생각합니다. 다시 말해, 환자의 상태가 악화되는 경우 1개, 2개 또는 3개의 생체표지자가 자체 거동 방식에 따라 증가 또는 감소할 가능성이 가장 높고, 환자가 호전되는 경우 생체표지자가 회복될 것입니다. 따라서 이러한 패턴 사용은 새로운 알고리즘을 찾아 생성하고 개별 환자들을 위한 약물 요법, 진단 알고리즘, 예후 계산을 최적화하는 데 매우 유망하다고 생각합니다.

Q1d. 많은 HF 임상시험들은 NT-proBNP를 평가변수로 포함하고 투여 모니터링에 사용합니다. 임상시험과 임상 진료에 있어 앞으로 생체표지자의 역할은 무엇입니까?

대부분의 현대 심부전 임상시험들은 이제 등록 기준으로 NT-proBNP를 사용합니다. 부분적으로, 이는 NT-proBNP 상승이 열악한 예후와 명백히 관련이 있음을 알고 있기 때문이며, 이는 환자들이 NT-proBNP 상승을 보이는 방식으로 임상시험을 설계하는 경우, 시험자로서 충분한 수의 평가변수가 있을 것으로 확신하기에 임상시험에 검정력을 제공하는 것이 쉬워진다는 것을 의미합니다. 이 행동이 일정 정도 이해가 될지라도, 일부 사람들은 “임상시험이 NT-proBNP를 선정 기준으로 사용하는 경우, 환자가 이 특정 수치의 NT-pro BNP를 보이는 경우에만 약물을 사용할 것이다”라고 말할 것이기에, 이는 약간 복잡합니다. 그러나 저는 이에 동의하지 않습니다. 우리 모두는 NT-proBNP가 충만 상태와 질병의 중증도에 따라, 심지어 하루 하루 매우 크게 변동한다는 것을 알고 있습니다. 따라서 일부 시점에서 NT-proBNP가 낮을 수 있는 중증의 구조적 심장 질환이 있는 환자들이 있으나, 이들은 여전히 대부분의 심부전 약물에 적합할 것입니다.

평가변수와 관련하여, NT-proBNP가 심부전의 가장 직접적이고 가장 강력한 대리 평가변수 중 하나라는 매우 강력한 증거가 있습니다. 약물이 NT-proBNP를 감소시키는 경우, 이는 거의 항상 명백한 평가변수 감소로 전환됩니다. 지침, 지침 위원회, 규제당국의 경우, 이 지식과 지침으로의 실제 전환 간에 여전히 격차가 있습니다. 다시 말해, 지침 위원회와 규제당국은 여전히 명백한 평가변수를 훨씬 더 중요하게 여기는 경향이 있으며, 기본적으로 심부전과 같은 특정 질병에 대해 어떤 약물을 권장하거나 등록할 수 있는지에 기반한 유일한 매개변수입니다. 소아 심부전 또는 아밀로이드증과 같은 보다 소규모 질환에서, 즉 보다 작은 질병 하위군을 앓고 있는 경우, 생체표지자는 명백한 평가변수의 진정한 대리인자로 인정될 수 있습니다. 그러나 HFrEF, HFpEF, 심근경색(MI) 후 심부전과 같은 대규모 하위군 또는 대규모 하위 표현형에서도, 지침 위원회와 규제당국은 여전히 명백한 평가변수 임상시험의 수행을 요구하다고 생각합니다.

Q2a. PARALLAX 임상시험과 HFpEF 환자들에서 ARNi의 영향에 대해 어떻게 생각하십니까? HFpEF에서 생체표지자의 가치는 무엇입니까?

PARALLAX 임상시험은 뜨거운 관심을 받았던 매우 흥미로운 임상시험 중의 하나였습니다. 지난 해 ESC 2019에서는 박출률 보존 심부전 환자들에서 발사르탄과 비교해 ARNi 사쿠비트릴-발사르탄을 사용한 객관적인 결과 임상시험인 PARAGON-HF를 발표했습니다. 이 임상시험은 일차 평가변수를 간발의 차로 충족시키지 못했습니다. PARAGON-HF의 p-값은 0.06이었으나, 실제로 증례가 몇 건만 더 있었더라도 유의한 효과를 입증할 수 있었을 것입니다. 따라서 이는 매우 유망한 연구였던 한편, 동시에 안타까움을 주었습니다.

PARALLAX 시험은 투여 배정이 대략 유사했지만 약간 달랐습니다. 다시 한 번, 이는 RAAS 차단 요법과 비교한 사쿠비트릴-발사르탄이었습니다. 이는 발사르탄 단독 시험이 아닌, 발사르탄 또는 에날라프릴 또는 기타 약물을 사용한 시험이었습니다. 이는 증거 기반이 아니었을지라도, 실제로 HFpEF 환자들의 매우 높은 비율(최대 약 80%)이 RAAS 차단약물을 투여받기에 이 임상시험에서 사용한 요법은 통상적인 치료와 크게 다르지 않았습니다.

시험자들은 환자에게 원하는 약물을 투여할 수 있고, 그 후 나머지 절반은 사쿠비트릴-발사르탄을 투여받게 됩니다. 이는 객관적 평가변수 임상시험이 아니었습니다. 추적관찰은 단 24주였으나 일차 평가변수는 12주 후 NT-proBNP였고, 삶의 질, 운동 수행과 관련된 다수의 이차 평가변수가 있었기에, 이는 일종의 혼합 임상시험이었습니다.

그러나 결과는 명확했으며 전반적으로 긍정적이었습니다. 일차 평가변수는 환자들이 사쿠비트릴-발사르탄을 투여받을 때 나타나는 NT-proBNP의 순 감소를 평상시 치료의 경우와 비교하는 것이었습니다. 삶의 질에서 일시적인 일부 유익한 효과가 관찰되었기에, 환자는 12주 후 호전되었다고 느꼈으며 약 24주 후에는 호전된 느낌이 사라졌고, 심부전 입원, 심혈관 사망과 같은 객관적 평가변수의 일부 탐색적 평가변수가 있었습니다. 동일한 평가변수가 PARAGON에서 관찰되었으며, 해당 평가변수들은 여기에서도 사쿠비트릴-발사르탄에 의해 효과적이고 유의하게 감소되었으나, 그 수가 적었기에 탐색적 평가변수였습니다.

HFpEF에서 사쿠비트릴-발사르탄 시험이 거의 끝났다고 생각합니다. 2건의 대규모 임상시험이 있으며, 심부전 커뮤니티가 어떻게 이를 처리하는지 확인해야 합니다. 문제는 RAAS 차단제를 사용한 배경 요법이 꽤 유익하나, 임상시험에서 항상 경계선상의 유의한 결과를 보였기에 완전한 권고를 받은 적이 없으며, 그럼에도 불구하고 사람들이 이를 사용하고, 이제 보다 효과적인 다른 치료법이 있다는 것입니다. 물론 사쿠비트릴-발사르탄이 HFpEF에 대한 증거 기반 요법이기에, 실제 비교는 사쿠비트릴-발사르탄 대 위약일 것입니다. 그러나 이런 임상시험이 다시는 시작되지 않을까 두렵습니다. 이것이 우리가 가지고 있는 데이터이고, 여러 대리 평가변수와 관련하여 사쿠비트릴-발사르탄이 다른 제제보다 우월함을 보여주는 상당히 설득력 있는 데이터라고 생각합니다.

PARALLAX 임상시험의 일차 평가변수는 NT-proBNP 감소였습니다. NT-proBNP 수치는 HFpEF에서 크게 상승하지 않는 경향이 있음에도 이 시험에서는 유의한 감소가 있었습니다. 이는 질병 중증도인 울혈률과 심근 신장률이 효과적으로 감소했다는 강력한 신호입니다. 또 다른 질문은 “HFpEF에서 생체표지자 사용을 통해 지향하는 바가 무엇인가?”입니다. 박출률 보존 심부전은 이제 충분히 확립되었다고 생각합니다. 경계적으로 유의하거나 중립적인 모든 대규모 임상시험들은 이 질병이 실제로 하나의 질병이 아님을 보여주었으나,이는 복합적입니다. 이 임상시험에는 고혈압성 심장 질환이 있는 환자들, 신장 질환이 있는 환자들, 아마도 숨겨진 비대성 심근병증 또는 아밀로이드가 있는 환자들이 있습니다. 모든 종류의 이유가 있을 수 있으며, 다른 유전자 / 임상 매개변수와 함께 생체표지자를 사용하여 저희는 지금 박출률 보존 심부전을 다른 질병으로 적절히 분류하는 방법을 배우고 있으며, 이러한 다른 각 질병에 대한 치료가 있을 수 있으며, 가장 좋은 예는 아밀로이드라고 생각합니다. 5년 전, 아밀로이드는 여전히 박출률 스펙트럼 보존 심부전의 일부였으나, 이제 이는 다른 질병이고 보다 중요하게 아밀로이드에 대한 매우 효과적인 요법이 있기에, 우리 모두는 이를 제거해야 함을 인정합니다. 따로 분류하여 표적 요법으로 치료할 수 있는 더 많은 박출률 스펙트럼 보존 심부전의 하위 표현형이 있다고 확신하며, 결국에는 실제로 분류할 수 없는 특정 그룹이 생길 것입니다. 따라서 이는 정말로 일차 주동자가 없는 혼재 상태이고, 이 그룹은 진단과 치료가 여전히 매우 어려울 것입니다. 그러나 우리가 찾아낼 수 있고 보다 효과적으로 치료할 수 있는 다른 그룹들이 있다고 매우 낙관적으로 생각하고, 생체표지자가 이 과정에서 매우 중요한 역할을 수행할 것이라고 믿습니다. 다행스럽게도, 심근세포 생체표지자, 세포외 기질 생체표지자, 동반이환 생체표지자와 같은 다수의 생체표지자들이 이용 가능합니다. 저는 하위 표현형 분류가 매우 중요하다고 생각하며, 이는 복잡한 작업이 될 것임이 틀림없지만 최신 기법을 사용하면 가까운 미래에 최소 여러 개의 하위 표현형을 찾아낼 수 있을 것이라고 믿습니다.

The role of biomarkers in HF

ESC 2020

Latest Perspectives

NT-proBNP endpoint ESC

NT-proBNP ESC 2020

NT-proBNP HFpEF ESC

Dr Rudolf de Boer Cardiologist and Head Experimental Cardiology, Groningen

30 October 2020

Key Takeaways

NT-proBNP is a strong surrogate endpoint of heart failure
In the PARALLAX study, there was a net reduction in the primary end-point of NT-proBNP levels with sacubitril–valsartan versus RAAS (Renin-Angiotensin-Aldosterone System) blockade
Biomarkers, can be used alongside genetic and clinical parameters to categorise heart failure with preserved ejection fraction into sub-phenotypes, which can be treated with targeted treatments

Q2. What were the Hot Topics at the ESC 2020 with regards to biomarkers for HF?

One of the fiercest studies now in cardiology, and in many disciplines, is the use of algorithms based on large data, artificial intelligence or machine learning. There are a lot of buzz words out there, but basically, it all boils down to the same principle; doctors, nurses, healthcare providers, in general, on a daily basis, collect a lot of data on an individual patient, and quite often nowadays, enter these data into electronic patient charts but not much is really being done with it.

What you see now is that technology buffs, but also doctors with an interest in technology, are trying to get these data out and form it in such a way that it teaches us what’s the phenotype a patient might suffer from, what the likelihood is that a certain patient might benefit from a certain drug, or may develop certain harmful side effects of certain drugs. I think biomarkers are probably very integral and important part of artificial intelligence algorithms because they are taken repeatedly, and they fluctuate with the severity of the disease. In other words, if your patient deteriorates, most likely one, two or three biomarkers will increase or decrease by whatever their behaviour is, and if a patient improves, the biomarker will bend back. So, I think using these patterns is very promising in finding and creating new algorithms and optimising drug regimen, the diagnostic algorithms and prognostic calculations for individual patients.

Q1d. Many HF trials have NT-proBNP as an endpoint and for treatment monitoring. What would be the role of biomarkers moving forward from clinical trials and clinical practice perspectives?

Most contemporary heart failure trials now have NT-proBNP as an entry criterion. In part, that is done because we know that an elevated NT-proBNP is clearly associated with worse prognosis, and that means if you design a trial in a way that patients have elevated NT-proBNP, as an investigator you are rather sure that there will be a sufficient number of endpoints, so it becomes easy to power a trial. Though that behaviour is understandable, to some extent, it is also a little bit complex because some people will say, “Well, if a trial used NT-proBNP as an inclusion criterion, then I will only use the drug if a patient has this certain level of NT-pro BNP.” However, I don’t agree with that. We all know that NT-proBNP fluctuates very strongly according to filling status and severity of disease and even day-to-day. So, there are patients with severe structural heart disease that at some point, may have a low NT-proBNP, but they would be still eligible for most of the heart failure drugs.

With regards to endpoints, there is very strong evidence that NT-proBNP is amongst the most straightforward and strongest surrogate endpoints of heart failure. If a drug decreases NT-proBNP, this is almost always translated into hard endpoints reduction. For guidelines and guideline committees and also regulatory authorities, there is still a gap between this knowledge and actual translation into guidelines. In other words, guideline committees and regulatory authorities still tend to value hard endpoints much harder, and basically, it is the only parameter based on which drugs can be recommended or can be registered for a certain disease such as heart failure. In smaller diseases such as paediatric heart failure or amyloidosis, that is if you have smaller subsets of the diseases, biomarkers may be acknowledged as bona fide surrogates for hard endpoints. But in the large subgroups or large sub-phenotypes such as HFrEF, HFpEF and post-myocardial infarction (MI) heart failure, I think both guideline committees and also regulatory authorities still demand hard endpoint trials to be conducted.

Q2a. What are your thoughts on PARALLAX study and the effects of ARNi in patients with HFpEF? What is the value of Biomarkers in HFpEF?

That was a very interesting additional trial being presented in one of the hotlines – the PARALLAX study. Last year at the ESC 2019, we saw PARAGON-HF which was a hard outcome trial with the ARNi sacubitril–valsartan compared to valsartan in patients with heart failure with preserved ejection fraction, and that trial narrowly missed the primary endpoints. The p-value with that was 0.06, but in reality, the investigators were just a few events short of a significant effect. So very promising, but at the same time also disappointing.

PARALLAX study was somewhat different, although the treatment allocation was comparable. So again, it was sacubitril–valsartan compared to RAAS blockade. It was not for valsartan exclusively, but it was either valsartan or enalapril, or other drugs. It was more like treatment as usual because although it was not evidence-based, patients with HFpEF, in reality, receive a very high percentage of RAAS blockade of up to 80% or so.

To the investigators, you can either give your patient whatever you would give him, and then the other half would receive sacubitril–valsartan. It was not a hard endpoint trial. The follow up was only 24 weeks, but the primary endpoint was NT-proBNP after 12 weeks, and there were a number of secondary endpoints that had to do with the quality of life and exercise performance – it was kind of a mixed trial.

The outcomes were not mixed; they were overall positive. The primary endpoint was a net decrease of NT-proBNP when patients received sacubitril–valsartan when compared to the usual care. There were some transient beneficial effects seen in the quality of life, so after 12 weeks, the patient felt better and after 24 weeks or so, this was kind of neutralised, and there were some exploratory endpoints – hard endpoints such as heart failure hospitalisation and cardiovascular death. The same endpoints were as seen in PARAGON, and again these were effectively and significantly reduced by sacubitril–valsartan but the numbers were small, so these were exploratory endpoints.

I think we probably have come to an end of testing sacubitril–valsartan in HFpEF. We have two big trials and we have to see how the heart failure community works it out. I think the problem is that the background therapy with RAAS blockers is pretty good, but in trials, it was always borderline significant with regards to outcome, so it never received a full recommendation, yet people use it, and now we have another treatment that again, is somewhat better. The real comparison, of course, would be sacubitril–valsartan versus placebo, because that’s the evidence-based therapy that we have for HFpEF. But I’m afraid that such a trial will never be launched again. So, this is what we have, and I think it is pretty convincing data with regards to several surrogate endpoints, that sacubitril–valsartan is superior to other agents.

The primary endpoint in PARALLAX trial was NT-proBNP reduction. NT-proBNP levels tend to not be too elevated in HFpEF, where nevertheless, they were importantly reduced. That is a strong signal that the disease severity, the rates of congestion and myocardial stretch was effectively reduced. Another question is, “where we are going with biomarkers in HFpEF?” I think heart failure with preserved ejection fraction is just coming of age. All the large trials that were either borderline significant or neutral have shown that this disease is really not one disease, but it’s a mixed bag – there are patients in there that have hypertensive heart disease, patients in there that have renal disease, there are patients in there maybe with concealed hypertrophic cardiomyopathy, or amyloids. Well, there may be all kinds of reasons and what we are learning now using biomarkers alongside with other genetic and clinical parameters is how to properly categorise heart failure with preserved ejection fraction into different diseases, and for each of these different diseases there may be a treatment, and I think the best example is amyloids. Five years ago, amyloid was still part of the heart failure with preserved ejection fraction spectrum, but now we all acknowledge that we should take it out because it’s a different disease and more importantly, there is a very effective therapy now for amyloid. I am convinced there are more sub-phenotypes in heart failure with preserved ejection fraction spectrum that we can take out and treat with targeted treatments, and at the end of the day, we probably are going to end up with a certain group that we really cannot categorise, that is really a mixed bag, where there’s no primary driver, and that group probably remains to be very difficult to diagnose and treat. But I’m pretty optimistic that there are other groups that we can tease out, that can be treated better, and I believe that biomarkers will play a very important role in that. We are blessed with a number of biomarkers – cardiomyocytes biomarkers, biomarkers of the extracellular matrix, biomarkers of comorbidities; I think that’s very important. It’s going to be mixing again – I believe using modern techniques, we will be able to tease out at least two, three, four sub phenotypes in the near future.

心不全におけるバイオマーカーの役割

ESC 2020

Latest Perspectives

NT-proBNP ESC 2020

NT-proBNP HFpEF ESC

NT-proBNP評価項目 ESC

Dr Rudolf de Boer Cardiologist and Head Experimental Cardiology, Groningen

30 October 2020

Key Takeaways

ヒト脳性ナトリウム利尿ペプチド前駆体N端フラグメント（NT-proBNP）は心不全の強力なサロゲート・エンドポイントです。
PARALLAX試験では、サクビトリル–バルサルタンをRAAS（レニン-アンジオテンシン-アルドステロン系）阻害薬と比較したところ、主要評価項目であるNT-proBNP値に低下が認められました。
バイオマーカーは、遺伝子パラメータおよび臨床パラメータとともに、駆出率の保たれた心不全をサブフェノタイプに分類するために使用でき、各表現型を標的とした治療を可能とします。

Q2．心不全（HF）のバイオマーカーに関して、ESC 2020ではどの話題が注目されましたか。

現在、循環器学をはじめとする多くの分野で最も競争が激しい研究の1つに、大規模データ、人工知能または機械学習に基づくアルゴリズムの活用があげられます。そこでは人目を引く多くの言説が飛び交っていますが、基本的にはすべて同じ原理に集約されます。医師、看護師、医療従事者は、基本的に毎日、個々の患者の多くのデータを収集します。また、今日では、これらのデータを電子カルテに入力することも多くなりましたが、そこから得られるものはさほど多くはないのが現状です。

テクノロジーの発展はだれの目にも明らかですが、テクノロジーに関心を持つ医師のなかにも、こうしたデータを取り出して、ある患者にどのような表現型が発生する可能性があるか、特定の患者に特定の医薬品が有効である可能性はどのくらいか、または特定の医薬品によって特定の有害な副作用が発生する可能性はあるのかを知ることができるように、データを活用しようと試みている方がいます。バイオマーカーは、繰り返し測定され、疾患の重症度によって変動するため、人工知能アルゴリズムにとっておそらく不可欠で非常に重要な一部をなすものと考えています。つまり、患者が悪化した場合は、おそらくは1つか2つあるいは3つのバイオマーカーが、その作用はどうあれ上昇または低下し、改善した場合には元に戻るということです。こうしたパターンを用いることは、新しいアルゴリズムの発見と創造、また個々の患者における投薬レジメン、診断アルゴリズムおよび予後予測の最適化を行う上で、非常に有望であると考えています。

Q1d．多くの心不全を対象とした試験では、評価項目として、また治療モニタリング用としてNT-proBNPが用いられています。臨床試験および臨床診療の観点から、バイオマーカーの役割は今後どのようなものとなるでしょうか？

現在の心不全試験の大半は、NT-proBNPを組み入れ基準に採用しています。その理由の1つは、NT-proBNP高値が予後不良と明らかに関連していることが知られているためです。つまり、NT-proBNP高値を示す患者で治験をデザインすれば、治験担当医師として十分な数の評価項目を確保しやすくなり、治験の検出力を高めることが容易になります。こうした方針はある程度理解してもらえますが、一方で、そう簡単にはいかないこともあるかもしれません。中には「治験でNT-proBNPが組み入れ基準に用いられているなら、NT-proBNPが一定の値を超えた患者のみにその薬剤を使用することにします」と言う方もいるかもしれません。ですが、私はそれに同意しません。NT-proBNPは、充填状態や疾患の重症度に応じて、また日によっても、非常に大きく変動することがわかっています。したがって、重度の構造的心疾患患者であっても、ある時点では低いNT-proBNP値を示す可能性がありますが、それでもその患者は大半の心不全治療薬に適応があると言えるでしょう。

評価項目に関しては、NT-proBNPが心不全の最も直接的かつ強力なサロゲート・エンドポイントの1つであるという非常に強力なエビデンスがあります。ある薬物でNT-proBNPが低下すると、ほぼ常にハードエンドポイントの減少と解釈されます。ガイドラインやガイドライン委員会、さらに規制当局でも、こうした知識について、実際にガイドラインに取り入れることとの間にギャップがあります。つまり、ガイドライン委員会および規制当局は依然としてハードエンドポイントを大きく重視する傾向があり、基本的にそれが心不全などの特定の疾患にどの薬剤を推奨し、登録することができるかを決めるための唯一のパラメータとなっています。小児心不全やアミロイドーシスなどの例数が少ない疾患では、疾患サブセットがさらに少ない場合、バイオマーカーがハードエンドポイントの正式な代用として認められることもあります。しかし、駆出率低下を伴う心不全（HFrEF）、駆出率の保たれた心不全（HFpEF）、心筋梗塞（MI）後心不全などの大規模なサブグループやサブフェノタイプでは、ガイドライン委員会も規制当局も依然としてハードエンドポイント試験の実施を要求していると考えます。

Q2a．PARALLAX試験とHFpEF患者におけるARNiの効果について、どのようにお考えでしょうか。HFpEFにおいてバイオマーカーにはどのような価値があるでしょうか。

PARALLAX試験は、Hot Linesで発表されたうち、非常に興味深い追加の試験の1つでした。昨年のESC 2019では、駆出率の保たれた心不全患者を対象に、ARNiサクビトリル–バルサルタンとバルサルタンを比較したハードアウトカム試験であるPARAGON-HFの発表がありました。この試験では主要評価項目にわずかに達していませんでした。P値は0.06でしたが、実際には有意な効果を示すためのイベントがわずかに不足していました。大変有望ながら、同時に残念でもありました。

PARALLAX試験はそれとは多少違っていましたが、治療への割付けは似ていました。こちらでも、サクビトリル–バルサルタンをRAAS阻害薬と比較していました。ただし、バルサルタンだけに限定せず、バルサルタンやエナラプリルまたはその他の薬剤のいずれかとしていました。これは実際の治療により近いものとなっていました。エビデンスに基づくものではないものの、実際には80%前後という高い割合のHFpEF患者がRAAS阻害薬による治療を受けているからです。

治験担当医師は、半数の患者に何らかの薬剤を投与し、残りの半数にはサクビトリル–バルサルタンを投与するとされていました。この試験はハードエンドポイント試験ではありませんでした。追跡調査は24週間のみで、主要評価項目は12週間後のNT-proBNPでしたが、QOLや運動能力に関連する多数の副次評価項目が設定されていたことから混合型の試験でした。

ただし、アウトカムは全体として肯定的で、さまざまなアウトカムが入り混ざることはありませんでした。主要評価項目は、サクビトリル–バルサルタン投与を受けた患者における、標準治療と比較した時のNT-proBNPの低下でした。QOLに一過性の有益な効果が認められる例がいくつかあり、12週間後に患者の体調が改善しましたが、24週間後くらいには効果が消失しました。また、心不全による入院や心血管死などのハードエンドポイントが、探索的評価項目としていくつか設定されていました。これはPARAGON試験と同じ評価項目であり、サクビトリル–バルサルタンによって効果的かつ有意に減少していましたが、例数が少なかったために、探索的評価項目となっていました。

私としては、HFpEFにおけるサクビトリル–バルサルタンの試験は終わりにすべき時期ではないかと考えています。すでに2つの大きな試験が行われているわけで、心不全コミュニティとしてそれをどのように活用するかを考えるべきです。問題なのは、RAAS阻害薬による基礎治療は成績は良好であるものの、治験でのアウトカムについては境界域の有意性にとどまるのが常であったために完全に推奨されたことがなく、そうした状態のまま使用されていることだと感じています。今では、さらに優れた別の治療法を使えるようになっています。当然ながら、真の比較はサクビトリル–バルサルタンとプラセボの比較でしょう。それがHFpEFに対するエビデンスに基づく治療であるからです。しかし、このような試験が再び実施されることは絶対にないと考えます。つまり、以上が現在得られている知見ですが、いくつかのサロゲート・エンドポイントに関しては、サクビトリル–バルサルタンが他の薬剤よりも優れていることを示す非常に説得力のあるデータになっていると考えています。

PARALLAX試験の主要評価項目はNT-proBNPの低下でした。HFpEFではNT-proBNP値はそれほど上昇しない傾向がありますが、それにもかかわらず低下が認められた点は重要です。これは、疾患の重症度や、うっ血および心筋伸展の発生率が効果的に抑えられたことを示す強力なシグナルです。次に別の質問「バイオマーカーを使ってHFpEFで何をするのか？」に回答します。駆出率の保たれた心不全は、今ちょうど注目されるようになってきたと感じています。有意性が境界域または中立であったすべての大規模治験で、この疾患は実際には1つの疾患ではなく、様々な疾患の集積であることが示されています。そこには高血圧性心疾患の患者や腎疾患の患者がおり、肥大型心筋症が隠れている患者やアミロイドの患者がいるかもしれません。あらゆる種類の原因があり得るわけですが、私たちが現在バイオマーカーと他の遺伝子パラメータや臨床パラメータを用いて検討しているのは、駆出率の保たれた心不全をどのようにして適切に各疾患に分類するかです。それぞれの疾患ごとに適した治療を実施できる可能性がありますが、一番良い例がアミロイドでしょう。5年前、アミロイドはまだ駆出率の保たれた心不全のスペクトラムに含まれていましたが、現在では別の疾患とみなすべきと認識されています。疾患として異なることもありますが、それ以上に重要なこととして、アミロイドには極めて有効な治療法があるためです。駆出率の保たれた心不全のスペクトラムには、そこから識別して標的治療で治療できるサブフェノタイプがさらに存在すると確信しています。最終的には、もはや分類することができない特定のグループ、つまり主要なドライバーが存在しない本当の集積であるグループが残ることになるでしょう。そのグループについては、診断や治療が極めて困難であり続けるのではないかと思います。しかし、スペクトラムから識別してより良い治療ができる他のグループがあることについて、私は前向きに捉えており、バイオマーカーはその際に非常に重要な役割を果たすと考えています。心筋細胞バイオマーカー、細胞外マトリックスのバイオマーカー、併存疾患のバイオマーカーなど、多くのバイオマーカーがあります。これはとても重要なことです。繰り返しになりますが、近い将来、少なくとも2つか3つあるいは4つのサブフェノタイプが、最新の技術を用いることで識別されるのではないかと考えています。