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CANVAS 임상시험: NT-proBNP 및 CVD 위험 감소

Expert Opinion
진단 인사이트
Dr James L Januzzi Cardiologist, Massachusetts General Hospital. Prof of Medicine, Harvard Medical School
1 July 2021

Key Takeaways

  • CANVAS 임상시험에서, 심부전의 알려진 병력이 있는 제2형 당뇨병 환자들과 병력이 없는 제2형 당뇨병 환자들 간에 베이스라인 시 NT-proBNP 수치의 분포를 비교했습니다. 이러한 분포는 거의 동일한 것으로 관찰되었으며, 이는 이전 기록된 병력이 없는 제2형 당뇨병 환자들의 상당수가 심부전과 그 후유증을 경험할 위험이 증가함을 시사합니다.
  • 베이스라인에서 125 pg/mL를 초과하는 NT-proBNP 농도는 이 코호트에서 다양한 심혈관, 신장, 신경 합병증의 강력한 예후 인자입니다.
  • CANVAS 임상시험 내에서 사용한 SGLT2 억제제 투여는 NT-proBNP 농도를 감소시켜 당뇨병 환자들의 심부전 위험을 감소시킬 수 있습니다. 이는 NT-proBNP가 낮거나 높은 환자들에게 적용되나, 절대 위험 감소는 NT-proBNP 수치가 상승한 환자들에서 가장 큽니다.

CANVAS 프로그램에 대해 간략히 설명해주시겠습니까?

CANVAS 프로그램은 중등도 내지 높은 심혈관 위험이 있는 환자들에서 당뇨병 치료제로 SGLT2 억제제(나트륨-포도당 공동수송체-2 억제제)의 역할을 평가하는 것을 목표로 한 2건의 임상시험으로 구성되었습니다. CANVAS 프로그램을 실시하는 이유는 당뇨병에 대한 이전 요법, 특히 티아졸리딘디온이 출시된 후 실제로 심혈관 위험을 증가시키는 것으로 나타났기 때문입니다. 따라서 규제 기관들은 심혈관 결과 임상시험(Cardiovascular Outcome Trials, CVOT)이라는 임상시험에서 새로운 당뇨병 약물을 평가하도록 권고했습니다. 이러한 CVOT는 주로 심혈관 사망, 비치명적 심근경색, 비치명적 뇌졸중의 일차 평가변수에 기반했으며, 이 사례들에서 장기간에 걸쳐 SGLT2 억제제와 같은 요법을 평가했습니다.

이제, 다른 SGLT2 억제제들과 마찬가지로, CANVAS 프로그램에서도 이 약물은 복합 평가변수로 비치명적 심근경색, 뇌졸중, 심혈관 사망을 감소시키는 것으로 밝혀졌습니다. 그러나 특히 심부전 증례에 매우 중대한 영향을 미쳤습니다. 그 결과, 생체표지자가 이 경우 제2형 당뇨병과 심혈관 위험이 있는 환자들의 위험을 식별할 수 있는지, 이러한 환자들에서 SGLT2 억제제의 유익성을 예측할 수 있을지 연구하는 데 많은 관심이 있었습니다.

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분석의 목적은 무엇이었습니까?

임상시험의 목적은 CANVAS 임상시험에서 얻은 자원을 활용하는 것이었습니다. 따라서 CANVAS 프로그램의 두 임상시험(CANVAS와 CANVAS-R) 중 하나인 CANVAS는 실제로 생체시료 저장소를 가지고 있었습니다. 덕택에 저희는 심장 생체표지자 검사의 역할을 평가하고, CANVAS 임상시험에서 결과를 예측하며, 이 임상시험에서 최대 6년의 장기적인 추적관찰 기간 동안 NT-proBNP와 기타 생체표지자에 대한 요법의 영향을 평가할 수 있었습니다.

NT-proBNP를 평가하기 위해, 베이스라인, 1년 시점, 그 후 6년 시점에 측정을 실시했습니다. 또한 SGLT2 억제제가 NT-proBNP 농도에 미치는 영향을 평가했으며, 결과 측면에서 NT-proBNP를 통해 SGLT2 억제제에 대한 반응을 예측할 수 있는지 역으로 평가했습니다.

NT-proBNP의 베이스라인 수치 분포를 처음 살펴보았을 때 매우 중요하게도 확연히 눈에 띄는 점이 있었습니다. CANVAS 임상시험에서 베이스라인에서 보고된 심부전 병력이 있는 시험대상자는 13%에 불과했지만, 이전 심부전 병력이 있는 시험대상자들과 없는 시험대상자들에서 NT-proBNP의 분포가 거의 동일했다는 것입니다. 이는 CANVAS 임상시험에서 알려진 심부전 진단과 관계없이, 알려진 심부전 진단이 없는 제2형 당뇨병 환자들 중 많은 비율에서 심부전 발병과 이후 심부전으로 인한 합병증 위험이 증가했음을 의미합니다. 이는 많은 당뇨병 환자들에게 달리 인지할 수 없는 높은 위험이 있음을 알려주는 정보이기에 매우 중요합니다. 

이러한 결과가 임상 진료에 어떤 영향을 미칠 것이라 기대하십니까?

CANVAS에서 높은 비율의 환자들이 인지하지 못한 심부전의 위험이 있다는 것을 이제 처음으로 관찰했습니다. 따라서 SGLT2 억제제가 NT-proBNP 수치에 미치는 투여 효과를 살펴보았으며, 이를 통해 SGLT2 억제제 투여가 후속 측정에서 NT-proBNP 농도를 감소시켰음을 발견했습니다. 이는 투여군에서 NT-proBNP 감소와 관련이 있었을 뿐만 아니라, 평상시 치료군에서 NT-proBNP 증가와도 관련이 있었습니다. 

따라서 이는 두 가지를 의미합니다. 첫째, 당뇨병 환자들은 시간의 경과와 더불어 심부전 위험이 증가하기에, 위약군에서 NT-proBNP가 증가했습니다. 또한 이는 이 당뇨병 환자 모집단에서 SGLT2 억제제 투여가 NT-proBNP 농도를 감소시켰음을 보여줍니다. 이는 SGLT2 억제제 투여가 NT-proBNP 감소를 통해 매개된 심부전 위험을 감소시킴을 시사할 수 있으며, 또한 매개 분석에서 1년 시점의 NT-proBNP 감소가 SGLT2 억제제 투여를 통해 매개된 향후 심부전 위험 감소의 예측인자 중 하나였음을 발견했습니다.

특히 중요한 최종 관찰사항으로, 이 경우 125pg/ml를 초과하는 NT-proBNP의 베이스라인 수치 상승은 다양한 심혈관, 신장, 신경 합병증의 강력한 예측자였으며, 보정 분석에서 검토한 각 평가변수 전반에서 통계적으로 유의한 예측이 이루어졌습니다.

NT-proBNP의 베이스라인 수치가 심부전, 뇌졸중, 심근경색증, 사망, 기타 합병증(신장 질환 진행 포함)의 발병 위험을 예측했다면, 여기에서 ‘베이스라인에서의 높은 NT-proBNP의 수치가 SGLT2 억제제의 혜택을 예측할 수 있는가?’라는 질문이 자연스럽게 나올 수 있습니다. 특정 SGLT2 억제제가 위와 같은 다수의 증례를 감소시킨 바 있으며, 이에 해당하는 환자들은 아마도 베이스라인에서 NT-proBNP가 높은 환자들일 수 있습니다. NT-proBNP가 낮은 상황에서도 SGLT2 억제제는 이러한 증례들을 감소시킨 것으로 나타났으나, NT-proBNP 수치가 상승한 환자들은 이러한 증례를 경험할 위험이 절대적으로 가장 높았으며, SGLT2 억제제 투여는 고위험과 저위험 환자들에서 상대적 위험 감소가 유사했기에, SGLT2 억제제 투여와 관련된 절대적 위험 감소는 NT-proBNP 수치가 상승한 환자들에서 가장 컸습니다.

종합해 볼 때, 이러한 결과는 SGLT2 억제제, NT-proBNP, 심혈관, 신경, 신장 증례를 감소시키는 SGLT2 억제제의 혜택 간에 흥미로운 상호작용이 있음을 시사합니다.

Home/CANVAS (CANagliflozin cardioVascular Assessment Study): NT-proBNP and CVD risk reduction

CANVAS (CANagliflozin cardioVascular Assessment Study): NT-proBNP and CVD risk reduction

Diagnostics Insights
Expert Opinion
Dr James L Januzzi Cardiologist, Massachusetts General Hospital. Prof of Medicine, Harvard Medical School
1 July 2021

Key Takeaways

  • In the CANVAS study the distribution of NT-proBNP values at baseline was compared between type 2 diabetics with and without a known history of heart failure. It was observed that these distributions were almost identical, indicating that a significant percentage of patients with T2D without a prior recorded history are at an increased risk of heart failure and its sequelae
  • NT-proBNP concentrations greater than 125pg/mL at baseline are strongly prognostic of various cardiovascular, renal, and neurological complications in this cohort
  • Treatment with the SGLT2 inhibitor used within the CANVAS study may reduce the risk of heart failure in patients with diabetes by reducing NT-proBNP concentrations. This applies to patients with both low or high NT-proBNP, however, absolute risk reduction is greatest in those with an elevated NT-proBNP value

Can you give us a short description of the CANVAS program?

The CANVAS (CANagliflozin cardioVascular Assessment Study) program was a set of two trials, whose goal was to evaluate the role of an SGLT2 inhibitor (Sodium-glucose Co-transporter-2 inhibitor) for the treatment of diabetes in patients with moderate to high cardiovascular risk. The reason for the CANVAS program was because prior therapies for diabetes, specifically thiazolidinediones, had been shown to actually increase cardiovascular risk after they had been released. And so, as a consequence, regulatory agencies recommended that new diabetes drugs be evaluated in what we refer to as Cardiovascular Outcomes Trials or CVOTs. These CVOTs were largely based on a primary endpoint of cardiovascular death, non-fatal MI, and non-fatal stroke, and evaluated therapies such as the SGLT2 inhibitors in this case over a long period of time.

The CANVAS program included patients either with established cardiovascular disease or enhanced cardiovascular risk – they had multiple risk factors – and evaluated the impact of a SGLT2 inhibitor, at 100 or 300 milligram doses versus placebo versus usual care, with the goal to evaluate for safety. Now, as has been the case with other SGLT2 inhibitors, in the CANVAS program it was found to reduce non-fatal myocardial infarction, stroke, and cardiovascular death as a composite endpoint. But notably had a very profound impact on heart failure events. And so, as a consequence, there was a lot of interest to study whether biomarkers might be able to identify risk of patients, in this case with type 2 diabetes and cardiovascular risk, and perhaps predict the benefits of SGLT2 inhibitors in these patients.

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What were the objectives of the analysis?

So, the objective of our studies was to take advantage of the resources that were available to us from the CANVAS study. So, one of the two trials in the CANVAS programs, specifically CANVAS itself – there’s CANVAS and CANVAS-R – so CANVAS actually had a biorepository. We were able, therefore, to evaluate the role of cardiac biomarker testing, to prognosticate outcomes in the CANVAS study, as well as to evaluate the effects of therapy on NT-proBNP and other biomarkers over the long-term follow-up in this trial – up to six years of follow-up were available.

To evaluate N-terminal-proBNP, we had measurements at baseline, at one year, and then again at six years. And we evaluated the effects of the SGLT2 inhibitor on NT-proBNP concentrations, and conversely evaluated whether NT-proBNP would be predictive of response to the SGLT2 inhibitor in terms of outcomes.

The first observation, very importantly, was that when we looked at the distribution of NT-proBNP values at baseline, we saw something that was quite striking. Specifically, even though only 13% of the subjects in the CANVAS study had a reported history of heart failure at baseline, we found that the distribution of NT-proBNP in those with and without a prior history of heart failure were nearly identical. What this tells us, is that in the CANVAS study, regardless of a known diagnosis of heart failure, a large percentage of patients with type 2 diabetes, without a known diagnosis of heart failure, were at heightened risk for the onset of heart failure, and subsequent complications from heart failure. That’s important. That’s critically important because it tells us that many patients with diabetes have a high risk that might not otherwise be recognized. 

How do you hope that these results will influence clinical practice?

Okay, so we now have the first observation, which is that a large percentage of patients in CANVAS had a risk for heart failure, even though they didn’t realize it. So then, we looked at the treatment effect of the SGLT2 inhibitor on NT-proBNP values, and what we found was that treatment with the SGLT2 inhibitor lowered NT-proBNP concentrations at subsequent measurements. Which was related to both a reduction in NT-proBNP in the on-treatment arm, but also a rise in NT-proBNP in the usual care arm. 

So, this implies two things; first, that patients with diabetes have a rising risk for heart failure over time – hence the placebo arm had a rise in their NT-proBNP. As well, it also shows that treatment with the SGLT2 inhibitor in this population of patients with diabetes, reduced the concentrations of NT-proBNP. This might imply that treatment with the SGLT2 inhibitor reduces risk for heart failure, mediated through NT-proBNP reduction, and we found in mediation analyses that the reduction in NT-proBNP by one year was one of the predictors of a lower risk for heart failure in the future, mediated through treatment with the SGLT2 inhibitor .

The final observation, which is exceptionally important, was that an elevated NT-proBNP at baseline, in this case a concentration greater than 125 picograms per milliliter, strongly prognosticated a wide range of cardiovascular, renal, and neurologic complications, with statistically significant prediction across each endpoint that we examined in adjusted analyses.

Naturally, an open question therefore was, if NT-proBNP at baseline predicted risk for onset of heart failure, stroke, myocardial infarction, death, and other complications, including progression of kidney disease, interestingly, the question that was asked was could an elevated NT-proBNP at baseline therefore predict benefit from the SGLT2 inhibitor? We know that specific SGLT2 inhibitors reduces many of these events, so maybe it’s the patients with an elevated value at baseline for NT-proBNP. It turns out that even in the setting of a low NT-proBNP, the SGLT2 inhibitor reduced these events, however, those patients with an elevated NT-proBNP value had the highest absolute risk for these events, and treatment with the SGLT2 inhibitor, because the relative risk reductions were similar in high and low risk patients, the absolute reductions in risk associated with the SGLT2 inhibitor treatment were greatest in those patients with an elevated NT-proBNP value.

Taken together, these results indicate this interesting interplay between SGLT2 inhibitors, NT-proBNP, and the benefits of SGLT2 inhibitors to reduce cardiovascular, neurologic, and kidney events.

References

CarDiaLogue (2021). NT-proBNP and Cardiovascular Disease risk reduction in CANVAS Study [Accessed July 01, 2021]

Cardiovascular Diabetology. (2019). https://cardiab.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12933-019-0869-2 [Accessed July 01, 2021]

Home/CANVAS試験：NT-proBNPと心血管疾患（CVD）リスクの低減

CANVAS試験：NT-proBNPと心血管疾患（CVD）リスクの低減

Diagnostics Insights
Expert Opinion
Dr James L Januzzi Cardiologist, Massachusetts General Hospital. Prof of Medicine, Harvard Medical School
1 July 2021

Key Takeaways

  • CANVAS試験では、2型糖尿病患者のうち心不全の既往がある患者とない患者で、ベースライン時のヒト脳性ナトリウム利尿ペプチド前駆体N端フラグメント（NT-proBNP）値の分布を比較しました。その結果、NT-proBNP値の分布はほぼ同じであることが観察され、心不全の既往がない2型糖尿病患者ではかなり高い割合で、心不全とその続発症のリスクが上昇していることが示唆されました。
  • このコホートでは、ベースライン時のNT-proBNP濃度が125 pg/mLを超える場合、心血管系、腎臓系、神経系の様々な合併症の強力な予後因子となりました。
  • CANVAS試験でSGLT2阻害薬を投与したことにより、NT-proBNP濃度が低下し、それが糖尿病患者の心不全リスクを低減する可能性があります。これはNT-proBNPが低値および高値でもいずれの患者にも当てはまりますが、NT-proBNPが高値の患者で絶対リスクの減少が最大でした。

CANVASプログラムについて簡単に説明してください。

CANVASプログラムは2つの試験で構成されています。プログラムの目的は、中等度から高度の心血管リスクがある糖尿病患者に対し、SGLT2阻害薬（ナトリウム・グルコース共輸送体2阻害薬）による治療の役割を評価することでした。CANVASプログラムを実施した理由は、先行の糖尿病治療薬、特にチアゾリジン薬では、発売以降、心血管リスクの増加が実際に示されたためです。規制当局はこれを受け、心血管アウトカム試験（CVOT）で、新規の糖尿病治療薬を評価することを推奨しました。CVOTでは、主に主要評価項目である心血管死、非致死的心筋梗塞、非致死的脳卒中に基づき、SGLT2阻害薬などの治療法をこうした症例で長期にわたり評価しました。

CANVASプログラムでは、心血管疾患が確定している患者または（複数のリスク因子を有する）心血管リスクの高い患者のいずれかを対象に、安全性の評価を目的として、SGLT2阻害薬（100 mgまたは300 mg）、プラセボ、標準治療の影響を比較しました。現在、CANVASプログラムでは、他のSGLT2阻害薬の場合と同様、複合評価項目である非致死的心筋梗塞、脳卒中および心血管死を減少させることが確認されています。特に、心不全イベントに大きく影響しました。結果として、心血管リスクのある2型糖尿病患者のリスクをバイオマーカーで特定できるかどうかや、これらの患者へのSGLT2阻害薬の効果を予測できるかについて、本試験に多くの関心が持たれました。

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解析の目的は何ですか。

今回の研究の目的は、CANVAS試験から得られたデータを活用することでした。CANVASプログラムの2つの試験（CANVASおよびCANVAS-R）のうち、CANVAS試験には実際にバイオレポジトリーがありました。そのため、CANVAS試験では、アウトカム予測における循環器バイオマーカー検査の役割を評価することができました。また、最長6年間の長期にわたる追跡調査では、NT-proBNPやその他バイオマーカーに関した治療の影響も評価することができました。

NT-proBNPの評価では、ベースライン時、1年後、6年後に測定を行いました。さらに、SGLT2阻害薬がNT-proBNP濃度に及ぼす影響を評価し、逆にアウトカムの観点から、NT-proBNPからSGLT2阻害薬に対する反応を予測できるかどうかも評価しました。

ここで重要なのは、最初の観察でベースライン時のNT-proBNP値の分布を検討したところ、大変興味深い所見が得られたことです。具体的には、CANVAS試験の患者でベースライン時に心不全の既往を報告したのは13%のみでしたが、心不全の既往がある患者とない患者でNT-proBNPの分布がほぼ同じだったことです。このことから、CANVAS試験では、心不全の既往の有無を問わず、心不全と診断されたことのない2型糖尿病患者の多くで心不全の発症リスクと心不全後の合併症リスクが高いことが分かりました。これは極めて重要です。つまり多くの糖尿病患者が、他の方法では気づかない可能性のある高いリスクを抱えているのです。 

この結果が臨床診療にどのような影響を与えることを期待しますか。

最初の観察で、CANVAS試験の患者の多くが自身では気づいていない心不全リスクを抱えていたことがわかりました。次に、NT-proBNP値に関するSGLT2阻害薬の治療効果を検討したところ、SGLT2阻害薬投与後の測定で、NT-proBNP濃度が低下していることがわかりました。この結果では、投与群でNT-proBNPが低下した一方で、標準治療群ではNT-proBNPが上昇していました。 

これは以下の2つのことを示唆しています。まず、糖尿病患者では経時的に心不全リスクが高まることです。そのため、プラセボ群ではNT-proBNPの上昇が見られました。また、この糖尿病患者集団にSGLT2阻害薬を投与すると、NT-proBNP濃度が低下することも示されました。この結果は、SGLT2阻害薬の投与がNT-proBNP濃度の低下を介した心不全リスクの低減につながることを示唆するものと考えられます。また媒介分析では、SGLT2阻害薬の投与により1年目までにNT-proBNP濃度が低下することが、その後の心不全リスク低減の予測因子となることがわかりました。

最終観察で明らかとなった極めて重要な点は、ベースライン時にNT-proBNP濃度が高いことは（この場合、125 pg/mLを超える濃度）、心血管系、腎臓系、神経系の幅広い合併症の強力な予測因子であり、調整解析で検討した各評価項目にわたって統計学的に有意な予測因子でもあったことです。

以上のことから、ベースライン時のNT-proBNPから心不全、脳卒中、心筋梗塞、死亡や、腎臓病の進行を含むその他合併症の発症リスクが予測されるとすれば、ベースライン時のNT-proBNP濃度が高いことはSGLT2阻害薬の効果の予測因子ともなり得るのではないかという興味深い問いに導かれました。特定のSGLT2阻害薬はこれらのイベントの多くを減少させることが知られていますが、これはベースライン時のNT-proBNPが高値の患者に当てはまる可能性があります。SGLT2阻害薬はNT-proBNPが低値の患者でもこれらのイベントを減少させましたが、NT-proBNPが高値の患者ではこれらのイベントの絶対リスクが最も高く、さらに高リスク患者と低リスク患者でSGLT2阻害薬の投与による相対リスクの低減は同程度であったことから、SGLT2阻害薬の投与による絶対リスクの低減が最も大きいのは、NT-proBNPが高値の患者であることが明らかとなっています。

以上をまとめると、SGLT2阻害薬、NT-proBNP、ならびにSGLT2阻害薬の心血管系、神経系、腎臓系イベントを減少させる効果との間に、興味深い相互作用があることが示唆されました。

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