이 현지 사례 시리즈는 Koichi Node 박사와의 7부 영상 인터뷰로 구성되어 있습니다.
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질문 1: 일본 T2DM 환자들에서 심혈관 질환(CAD 초점)에 관한 현재 상태와 충족되지 않은 요구는 무엇입니까?
첫째, 일본을 포함한 아시아 국가들에서 식단과 생활방식의 변화로 인해 당뇨병과 비만 유병률이 증가해 왔습니다. 일본에서 심혈관 질환 이력과 관련하여, 심근경색 사례는 거의 없었고 뇌경색 사례가 많았으나, 전술한 바와 같이 비만과 당뇨병 증가, 식습관 변화로 인해 심근 경색 및 대혈관 장애를 포함한 기타 질환 발생률이 증가해 왔습니다.
당뇨병은 심근경색과 동맥경화증 발생률 증가의 원인입니다. 한편, 당뇨병 환자들에서 심근경색은 동맥경화증과 관련이 있는 고혈압 또는 고지질혈증에 비해 보다 진행된 혈관 장애를 수반하는 것으로 알려져 있습니다. 구체적으로, 당뇨병이 10년 이상 길게 지속되는 경우, 혈관 평활근 경화와 혈관 석회화로 인해 동맥경화증이 발생합니다. 따라서 당뇨병 환자들을 진찰할 때, 관상동맥 석회화를 동반한 심근경색 및 협심증과 같은 합병증을 흔히 관찰하게 됩니다.
이러한 환자들에서 혈관경화증과 동맥경화증은 엄격한 혈당 조절만으로 단기간에 호전되지 않습니다. 예를 들어, 스타틴을 사용하여 LDL 콜레스테롤을 감소시키는 경우, 고지질혈증으로 인한 동맥경화증 및 불안정 플라크 형성 증례가 약 6개월에서 1년의 비교적 짧은 기간 내에 억제됩니다. 그러나 당뇨병에서는 예를 들어 혈당을 엄격하게 조절하고 HbA1c를 낮추어 개선시키는 경우에도, 이러한 증례를 예방하는 데 아마도 10년 이상의 시간이 소요될 것입니다. DCCT, UKPDS, ACCORD 시험에서 보고된 “레거시 효과”는 이상반응 예방 효과를 평가하는 데 약 15년이 소요될 것임을 보여주었습니다.
이러한 문제를 해결하기 위한 방법으로 조기 중재(Intervention)가 제안됩니다. 조기 중재를 위해, 동맥경화 질환을 초기에 발견해야 합니다. 따라서 당뇨병 환자들에서 협심증과 동맥경화증의 조기 평가가 필요할 것입니다. 이는 당뇨병에서 심혈관 질환 관리의 문제 중 하나입니다.
당뇨병에서 심근경색의 두 번째 문제는 증상이 없다는 것입니다.
당뇨병 환자들에서, 신경학적 장애가 합병증으로 발생합니다. 신경학적 장애 중 말초 신경병증은 세 가지 주요 합병증 중 하나입니다. 이는 통증 증상이 없는 심근 허혈과 관련이 있습니다. 이는 특히 노인 환자들에서 빈번하게 발생하고 증상 부재로 인해 발견이 어렵습니다. 이것이 두 번째 문제입니다.
따라서 당뇨병 환자들에서는 증상에 의존하지 않고 동맥경화증을 조기에 발견해야 합니다. 이것이 CVD가 있는 당뇨병 환자들의 평가와 관리에서 현재 주요 문제라고 생각합니다.
질문 2: 일본 순환기학회와 일본 당뇨병학회가 이러한 합의문을 개발하게 된 계기는 무엇입니까?
말씀드린 바와 같이, 당뇨병의 세 가지 전형적인 주요 합병증인 망막병증, 신경병증, 신장병증은 기관 장애입니다. 이러한 합병증은 미세혈관병증입니다. 다시 말해, 직경이 수백 마이크로미터인 혈관의 손상이 주요 합병증으로 간주되었습니다.
그러나 심근경색, 뇌경색과 같은 대혈관병증(대혈관 손상)이 최근 증가해 왔으며, 세 가지 주요 합병증에 추가하여 대혈관병증을 평가해야 합니다. 심근경색과 협심증을 검사하고 치료하는 의사들은 심장전문의입니다. 뇌경색/뇌졸중 증례를 진찰하는 의사들은 신경전문의와 뇌 외과전문의입니다. 따라서 당뇨병 환자들에서 대혈관병증의 조기 평가를 위해 심장전문의와 신경전문의의 협조가 필요하며, 임상 진료에서 두 진료과의 협조가 필요합니다.
다른 한편으로, 혈당 조절이 심혈관 질환 환자들에서 효과적이라는 것에는 의심의 여지가 없습니다. 따라서 심혈관 환자들의 당뇨병을 치료하는 데 당뇨병 전문의들의 협조와 협력이 필요하며, 당뇨병에서 심혈관 질환의 평가와 관리, 심혈관 내과에서 당뇨병 관리를 위해 두 임상 진료과의 양방향 협조가 자연스럽게 필요합니다.
한편, 당뇨병학과와 심혈관 내과는 내과 질환의 상당 부분을 차지합니다. 두 진료과의 책임은 시간에 따라 증가해 왔습니다.
솔직히 말해, 두 진료과와 학술 단체들은 이전에는 협력한 적이 없었습니다. 일본 순환기학회는 많은 가이드라인을 발표했습니다. 예를 들어, 심부전, 심근경색, 부정맥, 다양한 기타 질환에 대한 치료 가이드라인을 발표했으나, 지금까지 일본 당뇨병학회는 이러한 가이드라인 개발에 참여하거나 협력한 적이 없습니다. 당뇨병 치료 가이드라인 또한 일본 당뇨병학회에서 발표한 주요 가이드라인입니다. 사실, 일본 당뇨병학회 가이드라인 개발에 일본 고혈압학회(Japanese Society of Hypertension), 일본 죽상동맥경화증학회(Japan Atherosclerosis Society)와 같은 심혈관 관련 학술 단체들이 협력 학술 단체로 관여했습니다. 그러나 일본 순환기학회는 참여한 적이 없습니다. 두 학술 단체 간 협력은 거의 없었습니다.
일본 순환기학회 예방위원회 위원장으로서, 저는 심장전문의들이 고혈압과 고지질혈증 치료에 적극적으로 관여했기에, 과거와 비교해 혈압과 콜레스테롤 수치 조절이 개선되었다고 생각합니다. ARB, ACE 억제제, 칼슘 길항제와 같은 약물 옵션 증가는 상당한 기여요인 중 하나입니다. 고지질혈증과 관련하여, 특히 스타틴과 콜레스테롤 흡수 억제제의 사용 증가는 가이드라인에 따른 목표를 어느 정도 달성하는 데 도움이 되었습니다.
당뇨병 치료에서, 약 5년 전까지 SU, 인슐린, α-GI 또는 글리타존으로 HbA1c를 목표 수치로 낮추는 것이 어려웠습니다.
이러한 상황에서, 두 학술 단체 간 협력이 심혈관 질환 예방을 보장하는 데 필요하다고 생각했으며, 일본 순환기학회와 일본 당뇨병학회의 공동 위원회를 설립하기로 결정했습니다.
일본 순환기학회에서 세 명의 위원으로 Murohara 박사, 오카야마의 Hiroshi Ito 박사, 제가 참여했습니다. 일본 당뇨병학회에서 세 명의 위원으로 교토 대학의 Inagaki 박사, 구마모토 대학의 Araki 박사, 도쿄 대학의 Ueki 박사가 참여했습니다. 공동 위원회는 6명의 위원들로 개시되었습니다.
유럽과 미국에서 발표된 ADA, AHA, ACC의 공동 진술문을 고려했습니다. ESC에서는 ESC와 EASD 간 공동 진술문과 가이드라인이 빈번하게 발표되었습니다. 일본에서는 JCS와 JDS의 공동 진술문 또는 가이드라인이 없었기에, 공동 진술문을 작성하는 것으로부터 시작하기로 결정했습니다. 저희는 지침을 처음부터 개발하는 것이 쉽지 않을 것이라고 생각했기에, 먼저 진술문 형태의 내용을 만들기로 결정했습니다.
질문 3: 합의문의 주요 내용(CAD & AF 초점)
앞서 말씀 드린 바와 같이, 당뇨병 환자들에서 심혈관 질환의 평가와 진단이 첫 번째로 중요한 문제일 것입니다. 따라서 진술문을 세 부분으로 나누고, 당뇨병 환자들에서 동맥경화 병변 평가 방법을 검토했습니다.
이는 증상, ECG, 진단 영상검사로 시작됩니다. 특히, 환자들이 무증상인 경우에도 최소 1년에 한 번 ECG를 받아야 하고, 흉부 증상을 발견하기 위해 최소 1년에 한 번 주의 깊게 추적관찰을 받아야 함을 강조했습니다. 또 다른 사항으로 환자가 고혈압, CKD, 가족력 등의 병력이 있는 경우 가능하면 혈관 기능 검사를 제안합니다. 혈관 기능 검사의 경우, PWV(맥박파 속도), CAVI(심장 발목 혈관 지수), ABI(발목 상완 지수)가 구체적으로 제안됩니다. PWV와 CAVI는 혈관의 혈관 경직도를 확인하는 검사로, 평가에 사용될 것입니다. ABI는 폐쇄성 말초 동맥경화증을 평가하는 검사입니다.
저희는 이러한 검사들을 권장합니다. ABI가 0.9 미만인 경우, 환자를 심혈관 내과에 의뢰할 것을 권장합니다.
또한 단순 관상동맥 CT 혈관조영술을 권장합니다. 최근 조영증강 관상동맥 CT 혈관조영술이 흔히 사용되고 있습니다. 그러나 상당한 양의 조영제가 필요하고 방사선 노출도 상당하기에 스크리닝 목적으로 실시하는 것이 어렵습니다. 따라서 단순 관상동맥 CT 혈관조영술을 먼저 권장합니다. 예를 들어, CT 혈관조영술에서, 석회화 점수로 100점 이상의 Agaston 점수는 높은 위험을 나타내며, 400점 이상의 점수는 매우 높은 위험을 나타냅니다. 석회화 등급에 따라 환자를 심혈관 내과에 의뢰하는 것을 권장합니다.
저희는 혈관 기능 평가 또는 단순 CT 혈관조영술로 이상이 발견되는 경우 조영증강 CT 혈관조영술, 운동 스트레스 검사, 섬광조영술을 실시하기 위해 심혈관 내과로 환자를 의뢰하는 이해하기 쉬운 내용으로 구성했습니다.
이번에 강조한 또 다른 사항은 당뇨병 환자들에서 심방 세동 발견에 대한 권장사항입니다. 치료하지 않은 심방 세동은 뇌경색의 주요 위험이 되기에 이는 중요합니다. 따라서 당뇨병 환자들에서 심방 세동이 발견되는 경우, PAF(발작성 심방 세동)인 경우에도 CHADS2-VASc 점수가 1 또는 2점일 것이기에 항응고요법이 필요합니다.
혈전은 매우 다양한 출처의 색전으로부터 발생하기에, 발작이 월 1회만 발생하고 1분 동안만 지속되더라도, 불충분한 항응고요법으로 인한 치명적 뇌경색 또는 영구적인 손상을 가하는 뇌경색의 위험을 철저하게 평가한 항응고요법을 제안합니다. 또한 당뇨병 환자들에서 치료하지 않은 빈맥 AF(심방 세동)는 심부전으로 발전할 가능성이 가장 높습니다.
따라서 적절한 심박수 조절이 필요합니다. 심박수를 항부정맥 약물 또는 베타 차단제로 적절히 조절해야 합니다. PAF(발작성 심방 세동)인 경우에도 심방 세동이 발견되는 경우, 환자를 심장전문의에게 의뢰하는 것을 적극 권장합니다. 그렇지 않으면 뇌경색 또는 심부전이 발생할 것입니다.
이것이 당뇨병 환자들에서 심혈관 질환을 평가할 때 명심해야 할 사항입니다.
한편, 교토 대학의 Inagaki 박사는 심혈관 질환 환자들에서 당뇨병 진단을 담당했습니다. 예를 들어, 저희는 적절한 OGTT에 기반하여 IGT를 평가하고 공복 혈당 또는 HbA1c에만 기반하여 진단하기 어려운 당뇨병을 진단하는 것의 중요성을 강조합니다. 이는 중요한 사항일 수 있습니다. 심부전에 대해서는 뒤에서 논의할 것입니다.
또 다른 중요한 점은 심혈관 내과와 당뇨병학과 간 협력입니다. 제3장은 병적 상태가 있는 어떠한 유형의 환자들을 심장전문의 또는 당뇨병 전문의에게 의뢰해야 할지 등에 대한 구체적인 의뢰 조언을 제공합니다. 이는 또한 중요할 수 있습니다.
질문 4: T2DM 환자들에서 심부전에 관한 현재 상태와 충족되지 않은 요구
심혈관 질환의 현재 상황에 대해 이야기할 때 언급했을 수 있는데, 심혈관 질환이 있는 환자 수가 전반적으로 증가하고 있습니다. 그러나 심근경색으로 인한 사망 건수가 감소하고 있는 반면, 심근경색 발생률은 증가하고 있습니다.
이것이 급성기 치료가 발전한 이유입니다. PCI, 급성기 PCPS와 같은 치료가 개선되었기에, 급성기 사망이 감소하고 있습니다.
그러나 심부전으로 인한 사망 건수는 증가하고 있습니다. 심근경색 치료로 보다 많은 환자들이 생존하고 고령 인구가 증가해 왔기에 심부전으로 인한 사망률이 증가했습니다. 따라서 일본인에서 사망률을 감소시키기 위해서는 심부전 발생률을 감소시켜야 합니다.
이러한 의미에서, 심부전으로 인한 사망률을 감소시키는 것이 일본의 의료 서비스에서 중요합니다.
심부전 발생률 증가의 또 다른 이유는 노인 인구 증가, 심근경색 환자들의 수명 연장 외에도 비만과 당뇨병 증가 때문입니다. 그러므로 세 번째 사항으로, 당뇨병의 적절한 관리와 비만 교정이 심부전으로 인한 사망률, 심혈관 질환으로 인한 사망률, 궁극적으로 일본인의 사망률을 감소시킬 것입니다. 이러한 관점에서 당뇨병 치료는 매우 중요합니다.
또한 당뇨병 환자들은 심근경색으로 인한 심부전 환자들과 비교해 이완기 기능장애가 더 많습니다. 이는 고혈당증, 고인슐린혈증을 야기하는 인슐린 내성, 또는 현저한 포도당 기복이 있는 환자들에서 심근세포 비대를 야기할 수 있습니다.
또는 섬유증이 발생하여 이완기 기능장애를 야기하며, 이는 큰 문제입니다.
이완기 심부전은 진단하기 어려운 까다로운 질환입니다. 이는 간과되는 경우가 많고, 발견되지 않은 채 수축기 심부전으로 진행될 수 있습니다. 또한 치명적 부정맥이 이완기 심부전에서 발생하여 돌연사를 야기할 수 있습니다. 당뇨병 환자들에서 숨은 이완기 심부전을 진단하는 방법을 검토해야 합니다.
또한 공동 진술문은 당뇨병 환자들에서 심부전을 확인하는 방법을 하나의 계획으로 제안합니다.
먼저, 심부전은 당뇨병과 마찬가지로 증상에 기반하여 진단합니다. 일정 정도의 증상 없이 진단할 수 없습니다. 따라서 병력 수집과 함께 철저한 임상 검사를 먼저 실시해야 합니다. 예를 들어, 환자들에게 전반적인 병감, 누워 있을 때 피곤한 느낌, 야간 배뇨 빈도, 앞으로 구부릴 때 피곤함과 같은 증상이 있는지 질문하는 것의 중요성을 강조합니다. 40세 이상 환자에서 S3 또는 S4 심음, 앉아 있는 동안 경정맥이 확장될 때 울혈 문서화와 같은 임상 검사의 병적 소견도 이에 포함됩니다.
이러한 소견 중 한 두 가지가 발견되는 경우 어떻게 해야 합니까?
고려해야 할 핵심 사항은 비전문가도 이 평가를 쉽게 실시할 수 있다는 것입니다. 심부전 진단은 간혹 심장전문의에게도 어려운 경우가 있습니다. 심장전문의조차도, 피로가 천식으로 인해 발생한 것인지 아니면 심부전 때문인지, 호흡곤란이 COPD로 인해 발생한 것인지 아니면 심부전 때문인지 판단하는 것이 어려울 수 있습니다. 진단은 가능한 가장 간단한 방식으로 이루어져야 합니다.
환자에게 증상이 있거나 심부전이 의심되는 경우, 혈액 생체표지자 측정을 권장합니다.
이러한 생체표지자 중 하나는 BNP입니다. 이 수치가 100 pg/ml 이상인 경우, 심부전이 의심됩니다. 또 다른 생체표지자는 NT-proBNP입니다. 이 수치가 400 pg/ml 이상인 경우, 심부전이 의심됩니다. 저희는 이 두 가지 생체표지자의 구체적 표준 값을 확립했습니다. 이러한 생체표지자 중 하나가 표준 상한치보다 높은 경우, 심장전문의에게 의뢰하는 것을 권장합니다. 진술문에서는 심부전에 대한 중재를 조기에 파악할 것을 권장합니다.
질문 5: T2DM 환자에서 심부전을 예방하는 데 SGLT2 억제제의 예상된 역할
심부전 발생과 관련하여 당뇨병 치료와 혈당 조절의 중요성에 대해 말씀 드렸으나, 심부전 예방에 효과적인 당뇨병약은 없었습니다. 고혈압 치료와 관련하여, ACE 억제제, ARB, 베타 차단제, 이뇨제가 모두 혈압을 낮추어 심부전을 예방할 수 있음을 알고 있습니다. 또한 스타틴이 심근경색에서 심부전을 예방할 수 있음을 알고 있습니다.
반면, 당뇨병약이 심부전을 예방한다는 증거는 없었습니다.
이와는 반대로, 글리타존은 동맥경화증을 억제하나, 심부전 발생을 촉진하는 것으로 알려져 있습니다.
저혈당증이 발생하면 인슐린이 심부전을 악화시키는 것으로 알려져 있습니다. 당뇨병 치료는 심부전에 좋은 것으로 간주되나, 이용 가능한 구체적인 치료는 없었습니다. 그러나 SGLT2 억제제가 이를 모두 바꾸어 놓았습니다. 이 약물이 심지어 역사를 바꾸었다고도 말할 수 있습니다.
첫째, 모든 일차 예방 시험 EMPA-REG OUTCOME, CANVAS, DECLARE는 SGLT2 억제제가 심부전으로 인한 입원을 감소시킨 것을 보여주었습니다. 한편, 이미 심부전이 발생한 환자들의 경우, DAPA-HF 시험은 SGLT2 억제제 사용이 수축기 심부전 환자들에서 총 사망과 심부전을 감소시킨 것을 보여주었습니다. DAPA-HF 시험에서 SGLT2 억제제의 유효성은 당뇨병이 있는/없는 심부전 환자들에서 정확히 동일한 것으로 보고되었습니다.
이는 SGLT2 억제제 중 하나가 현재 당뇨를 동반하지 않은 수축기 기능이상의 치료제로 건강보험의 보장을 받고 있는 이유입니다.
한편, 이완기 심부전도 고려해야 합니다.
HFpEF에서 이완기 심부전 치료에 효과적인 약물이 없었으며, 이는 심혈관 내과 분야에서 제법 큰 문제입니다. ACE 억제제, ARB, β 차단제, ARNI는 모두 비효과적입니다. 그러나 3일 전 대규모 시험 EMPEROR-Preserved로부터 보도자료가 발표되었습니다.
EMPEROR-Preserved는 이완기 심부전 환자들에서 SGLT2 억제제의 효과를 조사하기 위한 대규모 시험이었습니다. 시험 결과는 심혈관 사망과 심부전으로 인한 입원의 일차 평가변수를 충족시켰습니다. 이 증례들은 유의하게 감소했습니다. 구체적인 백분율 감소는 ESC에서 발표될 것입니다. 시험 목적이 달성되었습니다. HFpEF 치료에 효과적인 약물이 처음으로 발견되었으며, 이는 심혈관 내과에서 상당한 혁신일 것입니다. SGLT2 억제제는 이러한 영향을 미치는 것으로 간주됩니다.
당뇨병 환자를 위해 선택할 약물과 관련하여, 진술문에서는 먼저 생활방식을 적절히 변화시켜야 할지라도, 심부전 합병증을 수반한 당뇨병 환자들의 1차 치료제로 SGLT2 억제제 사용을 제안합니다. 이 진술문은 DAPA-HF 결과가 출판되기 전 발행되었습니다.
심부전 외에, CKD가 있는 당뇨병에도 동일한 선택이 적용될 것입니다. 심근경색과 OMI(진구성 심근 경색) 합병증이 있는 당뇨병 환자들에서 1차 치료제로도 SGLT2 억제제 사용을 제안합니다. 또 다른 제안은 무증상성 심부전이라고 가정할 때, BNP 100 pg/ml 이상 또는 NT-proBNP 400 pg/ml 이상을 동반한 당뇨병에서도 1차 치료제로 SGLT2 억제제를 사용하는 것입니다.
이러한 기준에 기반하여 1차 치료제로 SGLT2 억제제 사용을 제안한 것은 이 진술문이 전 세계에서 아마도 처음일 것이라고 생각합니다. 진술문이 나온 후, DAPA-HF 결과가 발표되었으며 그 후 EMPEROR-Preserved 결과가 발표되었습니다. 따라서 저희 제안이 맞다고 생각합니다.
질문 6: T2DM 환자에서 나트륨이뇨 펩티드(NT-proBNP/BNP) 측정에 대한 권장사항
첫째, 중요한 점은 합의문을 간단하게 기술하는 것입니다. 상세하고 복잡한 제안사항은 독자들을 혼란스럽게 만들 수 있습니다. 이는 첫 진술문이기에, 표준 값을 BNP의 경우 100 pg/ml, NT-proBNP의 경우 400 pg/ml로 설정했습니다. 이보다 높은 값이 검출되는 경우, 심장전문의에게 의뢰하는 것이 권장됩니다. 저희의 목표는 진료를 의뢰받는 심장전문의가 환자를 철저히 검사해야 한다는 사실을 강조하는 것이었습니다. 보다 구체적으로, 100 pg/ml 이상의 BNP 수치가 100% 심부전 진단을 의미하지는 않지만, 이를 단순화시키기 위해 이유를 제시해야 합니다. 반면, NT-proBNP 수치가 200 pg/ml인 증례는 논란의 여지가 있으나, 당뇨병 전문의가 400 pg/ml의 표준 값을 이해하게 만드는 것이 목적이었습니다.
125 ~ 400 pg/ml의 NT-proBNP 수치 범주에 속하는 증례를 정의하는 방법에 대한 질문이 향후 제기될 것입니다. 이러한 NT-proBNP 수치를 보이는 환자들은 심부전을 배제하기 위해 추적관찰을 받아야 한다고 생각합니다. 개정된 진술문은 내년 가을 발표될 예정입니다. 내용이 확정되지 않았으나, 치료를 위한 보다 상세한 계획과 알고리즘을 마련할 계획이며, 추가 논의가 필요합니다.
전술한 바와 같이, 생체표지자는 누가 검사를 지시했는지와 관계없이 객관적인 도구입니다.
숙련된 전문가가 실시해야 하는 진단 검사는 광범위하게 채택되지 않을 수 있습니다.
바람직한 진단 방법은 누구든, 언제든, 어디서든 실행할 수 있고, 객관적인 해석을 가능하게 해주는 것이라고 생각합니다. 이와 관련하여, 이러한 생체표지자는 유용할 수 있습니다. 이 표지자는 특히 진단 용도로 임상의들 사이에서 “공통 언어” 역할을 합니다.
다른 한편으로 BNP와 NT-proBNP의 일부 문제를 고려할 때, 이들은 치료 표지자로 사용하기에는 취약합니다. 이들의 감소가 실제로 예후를 반영하는지 확실하지 않습니다. 저는 NT-proBNP 수치 변화를 일차 평가변수로 사용한 CANDLE 시험 또한 수행했습니다. BNP 값에 기반하여 SGLT2 억제제의 예후 개선을 평가하는 것은 다소 문제가 있을 수 있다고 생각합니다.
그러나 이는 확실히 유용한 진단 표지자이기에, 심장전문의 외의 다른 의사들이 표지자를 성공적으로 사용하여 무증상 심부전과 초기 심부전을 발견하는 것이 중요합니다.
질문 7: 합의문의 향후 전망
진술문 개발은 다수의 좋은 결과를 가져왔습니다.
이 진술문을 작성하기 전, 저희는 10회 이상의 회의를 통해 당뇨병 전문의들과 긴 논의를 진행했으며 이에는 상당한 시간이 소요되었습니다. 논의를 통해 저희는 서로의 관점에 대한 이해를 심화시켰습니다. 공동 위원회 협력이 계속되고 있으며, 향후 다양한 프로젝트를 실행할 것입니다.
진술문을 작성하는 것만으로 충분하지 않습니다. 이에 수록된 정보를 또한 배포해야 합니다.
먼저 저희는 많은 의사들이 이 진술문을 읽고 이해하기를 원합니다. 또한 일본 진술문을 다른 국가들에 전달해야 합니다. 이 진술문은 이미 “Circulation Journal” 및 DI에 동시에 발표되었습니다. 저희는 다른 국가들에 아이디어/생각을 전달했습니다.
언급해야 할 또 다른 측면은 대규모 시험들이 잇따라 출판되고 있으며, 치료가 변화하고 있다는 것입니다. 3일 전 HFpEF에 대한 새로운 대규모 시험이 발표된 후, 심부전 치료가 완전히 바뀌었습니다. JCS/JDS 진술문 내용을 업데이트해야 하기에, 올해 가을 개정을 시작하여 내년 가을까지 개정본을 작성할 것으로 생각합니다.
특히, SGLT2 억제제에 대한 대규모 시험이 발표되었습니다. 이 공동 진술문은 일본인과 비일본인 환자들에서 GLP-1 수용체 작용제에 대한 최소 자료를 제시했지만, 이제는 훨씬 더 많은 증거들이 이용 가능합니다. 향후 진술문에 이러한 새로운 정보를 포함시켜야 합니다.
이번에는 치료 알고리즘이 제법 간단했지만, 보다 상세한 알고리즘을 개발해야 합니다.
또한 마찬가지로 중요한 신장 합병증과 뇌경색에 대한 정보를 심장전문의와 당뇨병 전문의만이 아닌 광범위한 독자를 대상으로 하는 향후 진술문에 포함시킬 수 있습니다.
Home/CVD Management in T2DM – JCS and JDS Joint Consensus
CVD Management in T2DM – JCS and JDS Joint Consensus
Cardiovascular disease has been on the rise in Japan due to the increase in obesity, diabetes and changes in dietary/ lifestyle habits.
Diabetes related CV complications such as microvascular and macrovascular disease are difficult to manage due to lack of early detection leading to increased mortality and morbidity.
Novel medications such as SGLT2i, are now recommended for T2DM and Heart Failure offering a paradigm shift in the management of these conditions.
The joint consensus statement from the Japanese Circulation Society and the Japan Diabetes Society outlines a scheme with greater collaboration between cardiologists and endocrinologists for the management of T2DM patients at high risk and the incorporation of Natriuretic Peptides as useful biomarker tools to detect early adverse CV events.
This Local Stories series consists of a 7 part video interview with Dr Koichi Node.
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Question 1: The current status and the unmet needs concerning cardiovascular disease (CAD focus) in T2DM patients in Japan?
Firstly, in Asian countries including Japan, the prevalence of diabetes and obesity has been increasing due to change of diet and lifestyle. Regarding history of cardiovascular disease in Japan, there were few cases of myocardial infarction and many cases of cerebral infarction, but the incidence of myocardial infarction and other diseases including macrovascular disorders has been increasing due to the increase in obesity and diabetes and the changes in dietary habits as mentioned earlier.
Diabetes is responsible for the increased incidence of myocardial infarction and arteriosclerosis. On the other hand, myocardial infarction in diabetic patients is said to involve more advanced vascular disorders compared with hypertension or hyperlipidemia associated with arteriosclerosis. Specifically, if diabetes is of long duration with an onset of more than 10 years, arteriosclerosis develops due to hardening of the vascular smooth muscle and calcification of the blood vessels. Therefore, when we see patients with diabetes, we often observe complications such as myocardial infarction and angina with coronary calcification.
Vascular sclerosis and arteriosclerosis in these patients do not improve in a short time with strict blood glucose control only. For example, when LDL cholesterol is reduced using statins, events of arteriosclerosis and unstable plaque formation due to hyperlipidemia are inhibited in a relatively short period, in about six months to one year. However, in diabetes, for example, even if blood glucose is strictly controlled and improved by lowering HbA1c, it probably takes more than 10 years to prevent such events. The “legacy effect” which was reported in the DCCT, UKPDS, and ACCORD studies showed that it would take about 15 years to evaluate the effect of preventing adverse events.
Early intervention is proposed as a way to address these issues. For early intervention, we need to detect arteriosclerotic disease at an early stage. Therefore, early assessment of angina and arteriosclerosis will be necessary in patients with diabetes. This is one of the problems in managing cardiovascular disease in diabetes.
The second problem with myocardial infarction in diabetes is the absence of symptoms.
In patients with diabetes, neurological disorder occurs as a complication. Out of the neurological disorder, peripheral neuropathy is one of the three major complications. This is associated with myocardial ischemia without symptoms of pain. It occurs frequently especially in elderly patients and is difficult to detect due to lack of symptoms. This is the second problem.
Therefore, rather than relying on symptoms, we need to detect arteriosclerosis early in diabetic patients.I think these are the major problems currently in the evaluation and management of diabetic patients with CVD.
Question 2: What triggered the development of this consensus statement between the Japanese Circulation Society and Japan Diabetes Society?
As I mentioned, the three traditional major complications of diabetes, retinopathy, neuropathy, and nephropathy, are organ disorders. These complications are microangiopathy. In other words, the damage of blood vessels with a diameter of several hundred micrometers was considered as a major complication.
However, macroangiopathy (damage of large vessels) such as myocardial infarction and cerebral infarction has been increasing recently, and we need to evaluate macroangiopathy in addition to the three major complications. Doctors who examine and treat myocardial infarction and angina are cardiologists. Doctors who see cerebral infarction/stroke cases are neurologists and brain surgeons. Therefore, for early evaluation of macroangiopathy in patients with diabetes, cooperation of cardiologists and neurologists is needed, and cooperation of both clinical departments is needed in clinical practice.
On the other hand, there is no doubt that blood glucose control is effective in patients with cardiovascular disease. Accordingly, cooperation and collaboration of specialists of diabetes are needed to treat diabetes in cardiovascular patients, and two-way cooperation of both clinical departments are naturally needed in the evaluation and management of cardiovascular diseases in diabetes and the management of diabetes at the department of cardiovascular medicine.
On the other hand, the department of diabetology and the department of cardiovascular medicine take up quite a large part of the internal diseases. The responsibility of both clinical departments has been increasing with time.
To be honest, both clinical departments and the academic societies have never collaborated before. The Japanese Circulation Society has published many guidelines. For example, we have published treatment guidelines for heart failure, myocardial infarction, arrhythmia, and various other diseases, but until now, the Japan Diabetes Society has never participated or collaborated in these guideline development. The guideline for the treatment of diabetes is also a major guideline issued by the Japan Diabetes Society. Actually, the development of the guidelines of the Japan Diabetes Society involved cardiovascular-related academic societies, such as the Japanese Society of Hypertension and the Japan Atherosclerosis Society, as cooperative academic societies. However, the Japanese Circulation Society has never participated. There was almost no collaboration between the two academic societies.
Being the chairperson of the prevention committee of the Japanese Circulation Society, I think perhaps cardiologists have been actively involved in the treatment of hypertension and hyperlipidemia, hence compared to the past, controlling blood pressure and cholesterol levels has become better. Considerably, increased medication options such as ARB, ACE inhibitor, and calcium antagonist, is one of the contributors. Regarding hyperlipidemia, increased use of statins and cholesterol absorption inhibitors especially, helped us reach the guideline-compliant goals to some extent.
In the treatment of diabetes, it was difficult to lower HbA1c to the target level with SU, insulin, α-GI or glitazone until about 5 years ago.
Under such circumstances, we thought collaboration between the two academic societies would be necessary to ensure prevention of cardiovascular diseases. We decided to establish a joint committee of the Japanese Circulation Society and the Japan Diabetes Society.
From the Japanese Circulation Society, three members joined; Dr. Murohara, and Dr. Hiroshi Ito of Okayama and myself. From the Japan Diabetes Society, three members joined; Dr. Inagaki of Kyoto University, Dr. Araki of Kumamoto University, and Dr. Ueki of the University of Tokyo. The joint committee was initiated with six members.
A joint statement by ADA, AHA, and ACC that is issued in Europe and the United States was considered. In ESC, joint statements and guidelines between ESC and EASD have been frequently issued. In Japan, there have been no joint statements or guidelines by JCS and JDS, so we decided to create a joint statement and start from there. We thought developing a guideline from scratch would not be easy, so we decided to create something in the form of a statement first.
Question 3: Key highlights of the consensus statement (CAD & AF focus)
As I said earlier, the evaluation and diagnosis of cardiovascular diseases in diabetic patients will be the first issue. Therefore, we divided the statement into three parts and considered how to evaluate arteriosclerotic lesions in patients with diabetes.
It starts with symptoms, ECG, and diagnostic imaging. In particular, we emphasized that patients should undergo ECG at least once a year even if he is asymptomatic and should be followed up carefully at least once a year to uncover any chest symptoms. Another point is that when patients have hypertension, CKD, or family history, for example, a vascular function test is suggested if possible. For vascular function tests, PWV,(Pulse Wave Velocity) CAVI (Cardio Ankle Vascular Index), and ABI (Ankle Brachial Index) are specifically suggested. PWV and CAVI are tests to check the vascular stiffness of the blood vessels, which will be used for the evaluation. ABI is a test to evaluate peripheral arteriosclerosis obliterans.
We recommend these tests. If ABI is less than 0.9, we advise to refer the patient to the department of cardiovascular medicine.
We also recommend plain coronary CT angiography. Recently contrast-enhanced coronary CT angiography is often being used. However it is difficult to perform for screening purposes because a considerable amount of contrast agent is required and the radiation exposure is also substantial. Consequently, we recommend plain coronary CT angiography first. For example, in CT angiography, an Agaston score of 100 or higher indicates a high risk, and a score of 400 or higher indicates a very high risk, as a calcification score. We advise to refer the patient to the department of cardiovascular medicine depending on the grade of calcification.
We organized an easy-to-understand scheme of patient referral to the department of cardiovascular medicine to perform contrast-enhanced CT angiography, exercise stress test, and scintigraphy when any abnormality is detected by vascular function evaluation or plain CT angiography.
Another thing we emphasized this time is recommendations to find atrial fibrillation in patients with diabetes. Why this is important is because untreated atrial fibrillation becomes a major risk for cerebral infarction. Therefore, if atrial fibrillation is found in diabetic patients, anticoagulant therapy is indicated because CHADS2-VASc score will be 1 or 2 even if it is PAF (paroxysmal atrial fibrillation).
We suggest anticoagulant therapy based on a thorough evaluation of risks of fatal cerebral infarction or cerebral infarction inflicting permanent damage that may be caused by insufficient anticoagulant therapy, even if the seizure occurs only once a month and lasts for only one minute, because the thrombus arises from a very large source of embolus. In addition, untreated tachycardia AF (atrial fibrillation) in diabetic patients will most likely develop into heart failure.
Therefore, appropriate heart rate control is necessary. Heart rate should be properly controlled with an antiarrhythmic drug or beta blocker. We emphasize our recommendation to refer the patient to a cardiologist if atrial fibrillation is detected, even if it is PAF (paroxysmal atrial fibrillation). Otherwise, cerebral infarction or heart failure will occur.
These are what to look for when assessing cardiovascular diseases in patients with diabetes.
Meanwhile, Dr. Inagaki of Kyoto University was in charge of diagnosis of diabetes in patients with cardiovascular diseases. For example, we emphasize the importance of IGT evaluation based on appropriate OGTT and diagnosing diabetes that is difficult to be diagnosed based on fasting blood glucose or HbA1c alone. This may be an important point. I will talk about heart failure later.
Another important point is the collaboration between the department of cardiovascular medicine and the department of diabetology. Chapter 3 provides specific referral advice, such as which type of patients with pathological conditions should be referred to a cardiologist or a diabetologist. It may also be important.
Question 4: The current status and unmet needs concerning heart failure in T2DM patients
I may have mentioned it when I talked about the current situation of cardiovascular diseases, and that the number of patients with cardiovascular diseases is increasing overall. However, the incidence of myocardial infarction is increasing while the number of deaths due to myocardial infarction is decreasing.
That is why the acute-phase treatment has progressed. Since the treatment such as PCI and acute-phase PCPS has improved, deaths in acute-phase are decreasing.
However, the number of deaths from heart failure is increasing. The mortality due to heart failure has increased because more patients survive with the treatment of myocardial infarction, and the elderly population has been increasing. Therefore, to decrease the mortality rate in the Japanese population, we need to decrease the incidence of heart failure.
In that sense, reducing the mortality due to heart failure is important for healthcare in Japan.
Another reason for the increase in incidence of heart failure is the increase of obesity and diabetes, in addition to the increase of the elderly population and the promotion of life prolongation of patients with myocardial infarction. In this way, the third point is that proper management of diabetes and correction of obesity will reduce the mortality due to heart failure, the mortality due to cardiovascular disease, and eventually the mortality of Japanese people. From this viewpoint, treatment of diabetes is very important.
In addition, patients with diabetes have more diastolic dysfunction compared with patients with heart failure due to myocardial infarction. It may result in cardiomyocyte hypertrophy in patients with hyperglycemia, insulin resistance leading to hyperinsulinemia or marked glucose fluctuation.
Alternatively, fibrosis occurs, causing diastolic dysfunction. It is a huge problem.
Diastolic heart failure is a difficult disease, which is hard to diagnose. It is often overlooked and may turn into systolic heart failure without being revealed. Alternatively, fatal arrhythmia may occur in diastolic heart failure, resulting in sudden death. We must consider how to diagnose hidden diastolic heart failure in diabetic patients.
The joint statement also proposes how to identify heart failure in patients with diabetes as a scheme.
First of all, heart failure is diagnosed based on symptoms just as diabetes is. Diagnosis cannot be made without a certain degree of symptoms. Therefore, a thorough clinical examination with history taking should be done first. For example, we emphasize the importance of asking the patient if he has symptoms such as general malaise, feeling tired when lying down, frequency of micturition at night, and feeling tired when bending forward. This also includes pathological findings on clinical examination, such as that audible S3 or S4 in a patient aged 40 or older, and that congestion is documented when the jugular vein is distended while sitting.
What do we do when one or two of such findings are discovered?
The key point to consider is that non-specialists can also make this evaluation easily. Although sometimes to make a diagnosis of heart failure is challenging even for cardiologists. Even for cardiologists, it could be difficult to determine if fatigue is caused by asthma or due to heart failure, and if the breathing difficulty is caused by COPD or due to heart failure. The diagnosis needs to be made in the simplest manner possible.
We suggest measuring blood biomarkers if the patient has any symptoms or heart failure is suspected.
One of the biomarkers is BNP. If it is 100 pg/ml or higher, heart failure is suspected. Another is NT-proBNP. If it is 400 pg/ml or higher, heart failure is suspected. We established specific reference values for these two biomarkers. If either of these biomarkers is higher than the upper reference value, we recommend referral to a cardiologist. The statement advises for early identification of intervention for heart failure.
Question 5: Expected role of SGLT2 inhibitor in preventing heart failure in T2DM patient
I talked about the importance of the treatment of diabetes and the control of blood glucose in relation to development of heart failure, but no antidiabetic drug effective for the prevention of heart failure has been available. As for the treatment of hypertension, we know ACE inhibitor, ARB, beta blocker, and diuretic can all prevent heart failure by lowering blood pressure. We also know statins can prevent heart failure in myocardial infarction.
On the other hand, there was no evidence for any diabetes drug to prevent heart failure.
Contrary, glitazone is said to inhibit arteriosclerosis but promote the onset of heart failure.
It is said that when hypoglycemia occurs, insulin aggravates heart failure. Treating diabetes is considered good for heart failure, but no specific treatment has been available. However, SGLT2 inhibitor have changed all that. I can even say the drug changed the history.
Firstly, all the primary prevention studies, EMPA-REG OUTCOME, CANVAS, and DECLARE, have shown that SGLT2 inhibitor reduce hospitalization due to heart failure. On the other hand, for patients who already developed heart failure, the DAPA-HF study showed the use of SGLT2 inhibitor decreased total deaths and heart failure in patients with systolic heart failure. It is reported in DAPA-HF study that the efficacy of SGLT2 inhibitor was exactly the same in both heart failure patients with and without diabetes.
This is the reason one of the SGLT2 inhibitors is now covered by health insurance for the treatment of systolic dysfunction without glycosuria.
Meanwhile, we have to consider diastolic heart failure too.
In HFpEF, there has been no effective drug for the treatment of diastolic heart failure, which is quite a big problem in the area of cardiovascular medicine. ACE inhibitor, ARB, β blocker, and ARNI are all ineffective. However, there was a press release from a large study EMPEROR-Preserved three days ago.
EMPEROR-Preserved was a large study to examine the effects of a SGLT2 inhibitor in patients with diastolic heart failure. The results of the study met the primary endpoints of cardiovascular death and hospitalization for heart failure. These events were significantly decreased. The specific percentage decrease will be presented at the ESC. The study objective was achieved. For the first time an effective drug for the treatment of HFpEF has been found, and it will be quite a huge breakthrough for cardiovascular medicine. SGLT2 inhibitor is considered to have such an impact.
Concerning the drug to be selected for diabetic patients, the statement suggests the use of SGLT2 inhibitor as the first-line treatment for patients with diabetes complicated with heart failure, although they need to make appropriate lifestyle changes first. The statement was issued before the results of DAPA-HF were published.
Other than heart failure, the same choice will also apply to diabetes with CKD. We also suggest the use of SGLT2 inhibitor as the first-line treatment in patients with diabetes complicated with myocardial infarction and complicated with OMI (old myocardial infarction). Another suggestion is to use SGLT2 inhibitor as the first-line treatment even for diabetics with BNP 100 pg/ml or higher, or NT-proBNP 400 pg/ml or higher, assuming it is asymptomatic heart failure.
I think the statement is probably the first in the world to suggest the use of SGLT2 inhibitor as the first-line treatment based on these criteria. After the statement, the results of DAPA-HF came out, followed by the results of EMPEROR-Preserved. As a result, I think our suggestions are correct.
Question 6: Recommendation on Natriuretic Peptide (NT-proBNP/BNP) measurement in T2DM patient
Firstly, the important point is to keep the consensus statement simple. Detailed and complicated suggestions might confuse the readers. Since it is the first statement, we set the reference value at 100 pg/ml for BNP and 400 pg/ml for NT-proBNP. If higher values than these are detected, referral to a cardiologist is recommended. Our aim was to put an emphasis on the fact that cardiologists who receive the referral, should examine the patients thoroughly. More specifically, BNP levels at 100 pg/ml or higher does not necessarily equate to 100% diagnosis of heart failure, but we have to reason out to make it simple. On the other hand, a case that has NT-proBNP level of 200 pg/ml is debatable, but our objective was to make diabetologists understand the reference value of 400 pg/ml.
A question will arise in the future as to how we should define cases that fall in the category of NT-proBNP levels between 125 to 400 pg/ml. I think patients with such NT-proBNP levels will need to be followed-up to rule out heart failure. The revised version of the statement is scheduled to be issued in autumn, next year. The description of the contents is not confirmed, but we plan to create a more detailed scheme and algorithm for the treatment and more discussions are needed.
As mentioned earlier, biomarkers are an objective tool, regardless of who has ordered the test.
A diagnostics test which requires experienced specialists to perform may not be broadly adopted.
I think a good diagnostic method enables anyone to perform it, at anytime, anywhere, as well as making objective interpretation possible. In this regard, these biomarkers may be useful. This marker also serves as a “common language” among clinicians, especially for diagnostic use.
On the other hand, considering some of the issues of BNP and NT-proBNP, they are a little weak as therapeutic markers. Whether their reduction truly reflects the prognosis is doubtful. I also conducted the CANDLE study with the primary endpoint of changes in NT-proBNP levels. I think evaluating prognostic improvement of SGLT2 inhibitor based on BNP values might have some issues.
However, since it is definitely a useful diagnostic marker, it is important for physicians other than cardiologists to uncover asymptomatic heart failure and early heart failure by successfully using the markers.
Question 7: Future prospects of the consensus statement
The creation of the statement has yielded many good outcomes.
Before creating the statement, we had lengthy discussions with the diabetologists, over more than 10 meetings which took a considerable time. Through the discussions we have developed a deepening in our understanding of each other’s point of view. The joint committee collaboration is ongoing, and we will carry out various projects in the future.
Just creating a statement is not enough, we need to disseminate the information contained in it as well.
Firstly we would like many doctors to read and understand the statement. In addition, we need to deliver the Japanese statement to other countries. The statement has already been published simultaneously in the “Circulation Journal” and the DI. We communicated our ideas/thoughts to other countries.
Another aspect to note is, large studies are being published one after another, and the treatment is changing. After the new large study on HFpEF was published three days ago, the treatment of heart failure has totally changed. We need to keep the contents of the JCS/JDS statement updated, therefore, I think we will start revising it in the autumn of this year and create a revised version by autumn of next year.
In particular, large studies on SGLT2 inhibitors have been published. Although this joint statement showed minimal data on GLP-1 receptor agonists in Japanese and non-Japanese patients, much evidence is available now. We need to include such new information in the future statement.
The treatment algorithm was fairly simple this time, but we need to develop a more detailed algorithm.
In addition, information on kidney complications and cerebral infarction which are also important might be included in the future statement, which are intended not just for cardiologists and diabetologists.
