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DAPA-HF 및 EMPEROR-Reduced 임상시험 하이라이트

ESC 2020
최신 관점
Dr Rudolf de Boer Cardiologist and Head Experimental Cardiology, Groningen
30 October 2020

DAPA-HF와 EMPEROR-Reduced의 결과에 대해 어떻게 생각하십니까?

EMPEROR-reduced는 박출률(EF) 감소 심부전 환자들을 등록했습니다. 이는 대규모 임상시험으로, 3700명이 넘는 환자들이 등록되었으며, 환자들은 엠파글리플로진 10 밀리그램 또는 상응하는 위약을 투여 받도록 무작위 배정되었습니다.

지난 해 파리에서 열린 ESC 2019에서 EMPEROR-reduced와 거의 유사하나 다파글리플로진 10 밀리그램으로 실시한 임상시험인 DAPA-HF 임상시험의 결과가 발표되었습니다. 이 임상시험은 매우 혁신적인 결과를 도출하였고, 일차 평가변수인 심부전 입원과 심혈관 사망, 또한 많은 이차 평가변수의 감소가 나타남으로써, 매우 성공적인 임상시험으로 평가됩니다.

모두가 EMPEROR-reduced의 결과를 간절히 기다렸습니다. 이러한 결과가 2건의 임상시험에서 확인된다면 결과의 신뢰성과 중요성이 훨씬 높아지기 때문입니다. EMPEROR-reduced가 정확히 이러한 결과를 확인해 주었기에, 안심할 수 있었습니다. 일차 평가변수는 이 임상시험에서도 심부전 입원 또는 심혈관 사망 중 먼저 발생하는 사건이었으며, 이는 엠파글리플로진 투여로 효과적으로 감소했기에(25%), 효과의 정도는 DAPA-HF와 거의 100% 유사했습니다.

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EMPEROR-reduced에는 3개의 사전 정의된 일차 평가변수가 있었으며, 첫 번째는 심혈관 사망과 심부전 입원이었고, 두 번째는 반복적인 심부전 입원이었으며, 세 번째는 신장 평가변수였고, 세 가지 평가변수 모두 충족되었습니다.

많은 이들이 본능적으로 EMPEROR-reduced를 DAPA-HF와 비교해야 한다고 느꼈으며, 저는 이 두 임상시험 간에 차이점보다 유사점이 더 많다고 생각합니다. 가장 중요한 점은 일차 평가변수와 관련된 효과의 정도가 거의 중복되었다는 것이고 이는 긍정적인 점입니다. 몇 가지 차이점이 있었으며, 이 중 다수는 임상시험 설계, 환자 선정과 관련이 있다고 생각합니다. 따라서 DAPA-HF는 비교적 안정적이고 질병이 많이 진행되지 않은 환자들을 등록하는 경향이 있었던 반면, EMPEROR-reduced는 보다 중증의 심부전 환자들을 더 많이 등록시켰으며, 이는 EMPEROR-reduced는 박출률이 매우 낮은(30% 이하) 환자들을 등록하는 복잡한 일정을 따라야 했기 때문이었습니다. 박출률이 30%를 초과하거나 35% 미만인 경우, NT-proBNP의 선정 기준이 달랐으며, 기준이 훨씬 더 높았습니다. 이러한 이상성 임상시험 설계로 인해, 시험자들은 DAPA-HF에 참여한 환자들보다 더 중증의 심부전 환자들을 등록시켜야 했으며, 이러한 점은 EMPEROR의 평균 박출률이 27%였던 반면, DAPA-HF에서는 31%였고, EMPEROR의 평균 NT-proBNP가 1900이었던 반면, DAPA-HF에서는 1500이었다는 사실로 입증됩니다. 즉 이 두 시험 간에는 약간의 차이가 있었습니다.

결과와 관련하여, 질병 중증도와 일치하게 EMPEROR-reduced에서 100 환자-년당 보다 많은 일차 평가변수가 나타났으나, 이는 대체적으로 높은 심부전 입원률 때문이었습니다. 심혈관 사망률은 두 임상시험들 간에 유사했고, 그 결과 EMPEROR의 규모가 DAPA-HF보다 더 작았기에(3700 대 4700) 평균 추적관찰도 더 짧았습니다. EMPEROR의 추적 관찰 기간은 16개월이었던 반면 DAPA-HF에서는 18개월이었으며, 심혈관 사망에서 엠파글리플로진과 위약 간 유의한 차이는 없었습니다. 따라서 제가 생각하기에 이는 검정력 부족 때문이고, 대안 가설은 엠파글리플로진이 전체 평가변수를 감소시키나 심혈관 사망률을 감소시키지 않는다는 것입니다. 이는 기전적 관점과 병태생리학적 관점에서 가능성이 매우 낮은 시나리오라고 생각합니다. 두 임상시험은 각각의 결과를 서로 강화한다는 점을 다시 한 번 강조합니다. 이제 SGLT2 억제가 박출률 감소 심부전에 매우 유익하다는 결과를 정확하게 보여주는 검정력이 양호한 대규모 임상시험이 1건에서 2건으로 늘어났습니다.

저는 매우 중요한 두 가지의 추가 관찰사항이 있다고 생각합니다. 첫 번째는 DAPA-HF에서와 마찬가지로, EMPEROR-reduced는 제2형 당뇨병이 있거나 없는 환자들을 등록시켰고, 약물은 당뇨병 여부와 무관하게 동일하게 효과적이었다는 것입니다. 따라서 처음에 당뇨약과 같은 경구용 혈당강하제로 지정된 이러한 약물들은 실제로 그 이상의 효과가 있으며, 이들은 당뇨병 상태와 별개로 심부전 조절 약물이기도 하다는 추가 증거들이 존재합니다. 장기적으로, 이 약물들은 당뇨병이 없는 심부전 환자들에서 사용될 것으로 예상할 수 있기에 매우 중요합니다. 이는 매우 중요한 측면입니다.

또 다른 매우 중요한 측면은 적용 가능성과 안전성입니다. 이는 용이한 약물입니다. 이 두 약물의 용량은 고정 용량으로, 10 밀리그램입니다. 동일한 계열 내 용량이 다른 다른 약물들이 있으나, 10 밀리그램은 즉시 투여를 개시할 수 있는 고정 용량입니다. 적정할 필요가 없으며 이 약물 사용에 따른 부작용은 매우 적습니다. 취약한 심부전 환자들에서 매우 흔한 부작용인 신장 기능장애와 고혈압은 위약과 비교해 활성 약물에 배정된 환자들에서 숫자적으로나 유병률 면에서 유의하게 더 높지 않았으며, 이는 매우 적용 가능하고 안전하며 안심되는 결과였습니다. 다시 한 번 말씀드리면, 이는 ESC 2020에서의 하이라이트 중 하나였고 이 결과는 널리 수용되고 논의되었습니다.

이러한 결과들이 HFrEF 환자들에서 (ACEi/ARBs/ARNi, BB, MRA)와 함께 SGLT2 억제제를 새로운 표준 치료로 확립하기에 충분합니까?

 이 분야에서 SGLT2 억제제의 사용을 정확히 결정하는 것은 어려울 것이지만, 이제 이 2건의 임상시험이 있기에, 일정 형태의 권고사항이 나올 것이라는 데에는 의심의 여지가 없다고 생각합니다.

제게 흥미로운 점은 심부전이 발생하는 대부분의 환자들에게 비만, 당뇨병, 고혈압과 같은 여러 유발 요인들이 존재할 것이라는 점입니다. 다시 말해, 이들은 심혈관 위험이 높으며 현행 당뇨병 지침에 따라 많은 환자들이 심부전 발생 전 이미 SGLT2 억제제를 필요로 할 것입니다. 따라서 어느 정도는, 이러한 약물을 어디서, 언제, 어떻게 시작해야 할지에 대한 이러한 딜레마는 심부전 의사에게는 해당되지 않을 것이나, 다른 의사들에게는 이러한 약물이 필요한 경우를 정확히 판단하는 것이 딜레마일 것입니다. 그러나 아직 SGLT2 억제제로 치료받지 않는 신규 발병 심부전 환자를 생각한다면, 당연히 가용한 데이터를 검토해야 합니다. 다시 한 번, DAPA-HF와 EMPEROR-reduced의 두 임상시험에서 환자들은 이미 매우 상당한 배경 요법을 투여받았고 여전히 증상성이고 여전히 박출률이 감소한 상태였으며, 이 약물들에 무작위 배정되었습니다. 심부전 지침의 권장사항이 임상시험 설계를 따를 가능성이 매우 높다고 생각합니다. 그러나 다시 말씀드리지만 이제 이 약물들이 당뇨병에서 1차 치료제로 선택되기에 이 약물들을 투여받게 될 환자 수가 훨씬 더 많을 가능성이 있으며, 당뇨병과 심혈관 위험 관리 지침에서 이러한 약물들이 널리 권장될 것으로 생각합니다.

심부전과 만성 신질환 환자들에서 SGLT2 억제제의 역할은 무엇입니까?

이 약물들은 이미 제2형 당뇨병 임상시험 EMPA-REG, CANVAS 프로그램, DECLARE-TIMI에서 관찰된 신장 보호 효과로 인해 신장전문의와 신장 질환에 관심이 있는 내과의들의 많은 관심을 받았습니다. 또한 ESC 2020에서, 또 다른 중요한 임상시험인 DAPA-CKD 임상시험이 발표되었으며, 이는 신장과 심혈관 평가변수 수를 줄이기 위한 노력의 일환으로 신장병증 환자들에게 다파글리플로진을 투여한 임상시험이었습니다. 이 임상시험의 결과 역시 압도적으로 긍정적이었으며 이번 주 뉴잉글랜드 의학 저널(New England Journal of Medicine)에 발표되었습니다. 이는 매우 중요한 임상시험이라고 생각합니다. 저는 신장전문의가 아니지만, 우리는 신장병증 환자들에서 eGFR 감소를 완화시키는 것이 얼마나 어려운지, 단백뇨를 제한하는 것이 얼마나 어려운지 알고 있습니다. 이는 정확히 DAPA-CKD의 임상시험 모집단으로, 다시 한 번 SGLT2 억제제가 이 모집단에서도 매우 효과적인 것으로 입증되었습니다.

이제 카나글리플로진을 사용한 CREDENCE 임상시험을 통해 SGLT2 억제제가 신장 보호성이며, 이 약물이 심부전 치료에 중요하다는 강건한 증거들이 존재한다고 생각합니다. 많은 치료가 실제로 신장 부작용으로 인해 제한됨에도 심부전 분야는 이제 심부전에서 SGLT2 억제제를 사용함으로써 더 이상 신장 부작용을 두려워할 필요가 없다는 것을 알기 때문입니다. 반대로, 신장 보호 효과를 기대할 수 있을 것으로 생각합니다.

DAPA-HF와 EMPEROR-reduced에서, 실제로 eGFR 감소 둔화가 있었기에 신장 보호 효과가 실제로 재현되었습니다. DAPA-HF에서 eGFR의 보다 낮은 제외 기준은 30이었으나 EMPEROR-reduced에서는 20에 불과했습니다. 따라서 이제 심부전의 eGFR 범위에서 이 약물들이 유익하고 안전하며 아마도 신장 보호 효과가 있을 것이라는 설득력 있는 증거들이 있다고 생각합니다. 이는 매우 중요한 측면으로서 의사들이 바라는 유효성과 안전성입니다.

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DAPA-HF and EMPEROR-Reduced Study Highlights

Latest Perspectives
ESC 2020
Dr Rudolf de Boer Cardiologist and Head Experimental Cardiology, Groningen
30 October 2020

Key Takeaways

  • The SGLT2 inhibition appears to be beneficial and safe in heart failure with reduced ejection fraction independent of the diabetic status
  • SGLT2 inhibitors are reno-protective as they slow down the progression of decline of estimated glomerular filtration rate (eGFR) and are hence important in the treatment of heart failure.
  • Regulatory authorities and guidelines would be translating the results of the DAPA-HF and the EMPEROR-reduced studies to recommendations for physicians

What are your thoughts on the results of DAPA-HF and EMPEROR-Reduced?

EMPEROR reduced enrolled patients with heart failure with reduced ejection fraction (EF) – It was a large trial, over 3700 patients were enrolled, and they were randomly allocated to empagliflozin 10 milligrams or matching placebo.

Last year during the ESC 2019 in Paris, we saw the results from the DAPA-HF trial, which was a trial that was almost similar to EMPEROR-reduced, but it was with dapagliflozin 10 milligrams. That trial showed very striking results with reductions in the primary endpoints – heart failure hospitalisation and cardiovascular death, and also many secondary endpoints. That trial was a mega-hit – it was a big success.

Everyone eagerly awaited the results from EMPEROR-reduced, because with two trials confirming the result, this becomes very reassuring and important. That exactly is what EMPEROR-reduced did – it reassured us. The primary endpoint was again heart failure hospitalisation or cardiovascular death, whatever came first, and that was effectively reduced with empagliflozin by 25%, so, the effect size was almost 100% comparable to DAPA-HF.

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EMPEROR-reduced had three predefined primary endpoints – the first one was cardiovascular death and heart failure hospitalisation, the second one was repeated heart failure hospitalisation, the third one was renal endpoint, and all three were met.

The intrinsic feeling that many people had was to compare it to DAPA-HF – I think there were more similarities than there were differences. The major thing was that the effect size with regards to the primary endpoint was almost overlapping, so that was great. There were a few differences, and many of them, I think, had to do with trial design and patient selection. So, where DAPA-HF tended to enrol patients that were relatively stable and didn’t have too progressed disease, EMPEROR-reduced had enrichment for more severe heart failure, and this was due to the fact that the EMPEROR-reduced investigators had a complex schedule of enrolling patients where either patient had a very low EF, 30% or below. If the EF was above 30% or even below 35%, then the inclusion criterion for NT-proBNP was different – that was much higher. With this kind of biphasic trial design, they forced themselves to enrol patients that had more severe heart failure than patients in DAPA-HF, and this was evidence in the end because mean EF was 27% in EMPEROR, whereas it was 31 in DAPA-HF, and mean NT-proBNP was 1900 in EMPEROR, whereas it was 1500 in DAPA-HF. So, there were some differences there.

With regards to outcomes, there were more primary endpoints per hundred patient-years with EMPEROR-reduced, which is in line with the severity of the disease, but this was almost exclusively explained by a higher incidence of HF hospitalisation. Cardiovascular death rate was comparable between the two trials and as a result, because EMPEROR was smaller than DAPA-HF, it was 3700 against 4700, and the mean follow up was also shorter; it was just 16 months versus 18 months in likely500 in DAPA-HF, and there was no significant difference between empagliflozin and placebo with regards to cardiovascular death. So, my feeling is that it is because of a lack of power, an alternative hypothesis would be that empagliflozin reduces the overall endpoint but not cardiovascular mortality and I think from a mechanistic point of view, from a pathophysiological point of view, that is a very unlikely scenario. So, again, the two trials really reinforce one another. We now have not just one, but we have two large, well-powered trials that exactly point towards the same result, that SGLT2 inhibition appears to be very beneficial in heart failure with reduced ejection fraction.

I think there are two additional observations that are very important; first was that as in DAPA-HF, EMPEROR-reduced enrolled patients with and without prevalent diabetes mellitus and the drug was equally effective in patients with and without diabetes mellitus. So, we now have more evidence that these drugs, that initially were denoted as oral glucose-lowering drugs as antidiabetic drugs, in fact, are more than that – they are also heart failure modifying drugs, independent of the diabetic status. It’s very important that, I think, in the long term, we can foresee that these drugs will be used in patients with heart failure without diabetes. That’s one very important aspect.

Another very important aspect is applicability and safety. These are easy drugs. There is a fixed-dose for these two drugs; it’s 10 milligrams. There are other drugs in the same class that have a different dosage, but this is a fixed-dose that you can start right away. There’s no need to titrate and the use of these drugs goes at the expense of very few side effects. Renal dysfunction, hypertension – very common side effects in vulnerable HF patients were not numerically nor significantly more prevalent in the patients allocated to active drugs compared to placebo – very applicable, safe and reassuring outcome. So again, I would say this was one of the highlights of ESC 2020, and people have embraced it and discussed it a lot.

Are these results sufficient to establish SGLT2 inhibitors as a new standard of care along with (ACEi/ARBs/ARNi, BB and MRA) for patients with HFrEF?

 It will be challenging to decide where exactly we want to position SGLT2 inhibitors in this arena and I think now we have these two trials, there’s no doubt that some form of recommendation will come out.

I think what is interesting is that most patients who develop heart failure will have a number of precipitating factors such as obesity, diabetes and hypertension. In other words, will have a high cardiovascular risk and according to current diabetes guidelines, many of them will already have an indication for SGLT2 inhibitors prior to heart failure development. So, to some extent, this dilemma on where to start, when to start and how to start will not be a dilemma to heart failure physicians, but it will be to other physicians on where exactly these drugs come in. But if we regard a patient with new-onset heart failure that doesn’t receive treatment with SGLT2 inhibitors as of yet, then, of course, we have to look at the data that we have available. Again DAPA-HF, EMPEROR-reduced, in both trials patients already received very substantial background therapies and were still symptomatic and still had depressed EF, and then they were randomised to these drugs. I think in heart failure guidelines, it is very likely that the recommendation will follow the design of the trial. But again, there is likely a much higher number of patients that will receive the drugs because they are now a first-line choice in diabetes, and I think in diabetes and cardiovascular risk management guidelines, these drugs will receive ample recommendations.

What is the role of SGLT2 inhibitors in patients with HF and CKD?

These drugs already received a lot of attention from nephrologists and doctors of internal medicine with an interest in renal disease because of the renal protective effects that were observed in the type 2 diabetes trials EMPA-REG, CANVAS Program and also DECLARE-TIMI. Also, during ESC 2020, another seminal trial was presented, the DAPA-CKD trial, which was a trial where patients with nephropathy were treated with dapagliflozin in an effort to reduce the number of renal and cardiovascular endpoints. This trial was also overwhelmingly positive. The trial was just published this week in the New England Journal of Medicine. I think it is a very important trial. I am not a nephrologist, but we all know how difficult it is to attenuate the decline in eGFR in patients with nephropathy, how difficult it is to limit proteinuria and this is exactly the trial population in DAPA-CKD, and again the SGLT2 inhibitors proved to be very effective in this population as well.

I think we now have good proof – in combination with the CREDENCE trial with canagliflozin, that SGLT2 inhibitors are renal protective, and that is important in the treatment of heart failure because we know that many treatments are, in fact, limited by renal side effects and as a heart failure community we no longer have to fear renal side effects if we think about SGLT2 inhibitors in heart failure. On the contrary, I think we should hope for renal protection.

Both in DAPA- HF and EMPEROR-reduced, there was indeed a slowing of the decline in eGFR, so the renal protective effects were indeed recapitulated. In DAPA-HF, the lower exclusion criterion for eGFR was 30, but in EMPEROR-reduced, it was only 20. So, I think we have now good evidence across the range of eGFR in heart failure, that these drugs are beneficial and are safe, and are probably also renal protective. It’s a very important aspect. This is what physicians really like – both efficacy and safety.

Home/DAPA-HF試験とEMPEROR-Reduced試験のハイライト

DAPA-HF試験とEMPEROR-Reduced試験のハイライト

ESC 2020
Latest Perspectives
Dr Rudolf de Boer Cardiologist and Head Experimental Cardiology, Groningen
30 October 2020

Key Takeaways

  • SGLT2阻害薬は、糖尿病の状態とは無関係に、駆出率低下を伴う心不全において有益かつ安全であると考えられます。
  • SGLT2阻害薬は、推定糸球体濾過率（eGFR）の低下の進行を遅らせることから、腎臓の保護作用を有しています。そのため、心不全の治療薬として重要です。
  • DAPA-HF試験およびEMPEROR-reduced試験の結果は、規制当局およびガイドラインにより、医師に向けた推奨事項として取り入れられるでしょう。

DAPA-HFおよびEMPEROR-Reducedの結果について、どのようにお考えですか。

EMPEROR-reduced試験は駆出率（EF）低下を伴う心不全の患者を対象とし、3700名以上の患者を組み入れた大規模な治験で、患者はエンパグリフロジン10 mgまたは対応するプラセボに無作為に割り付けられました。

昨年、パリで開催されたESC 2019で、EMPEROR-reduced試験とよく似たDAPA-HF試験の結果が発表されていました。DAPA-HF試験ではダパグリフロジン10 mgが使用されました。その試験では、主要評価項目である心不全による入院および心血管死に加えて、多くの副次評価項目で低下が認められるという大変際立った結果が示されたことから、いわゆるメガヒットした治験として、大きな成功をおさめたと言えるでしょう。

そのため、だれもがEMPEROR-reduced試験の結果を待ち望んでいました。2つの試験で結果が確認されれば、非常に心強くもあり、重要性も増すためです。そしてEMPEROR-reduced試験はまさにそのような、期待に応えるものとなりました。この試験でも主要評価項目は心不全による入院または心血管死でしたが、どちらが先に生じた場合でも、エンパグリフロジンの効果により25%の低下が認められ、DAPA-HFと匹敵する効果量が示されました。

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EMPEROR-reduced試験では、事前に3つの主要評価項目を設定しました。1つ目は心血管死および心不全による入院、2つ目は心不全による再入院、3つ目は腎臓に関する評価項目でした。この3つの評価項目はすべて達成されました。

多くの人が本心から知りたがっていたのは、DAPA-HFとの比較でした。私としては、違いよりも類似点の方が多かったと感じています。最も重要なのは、主要評価項目に関する効果量がほぼ一致していたことで、これは素晴らしい結果でした。いくつかの違いがありましたが、その多くは治験デザインや患者の選択に関係したものだったと考えます。つまり、DAPA-HFでは比較的安定した疾患が過度に進行していない患者を登録する傾向があったのに対し、EMPEROR-reducedではより重度の心不全患者が多くなっていました。これは、EMPEROR-reduced試験の治験担当医師に、EF30%以下というEFが極めて低い患者を選択するための複雑なスケジュールが課されたことによるものでした。EFが30%を超えている場合、35%未満であった場合でも、異なるヒト脳性ナトリウム利尿ペプチド前駆体N端フラグメント（NT-proBNP）の選択基準が適用されましたが、これははるかに高い数値でした。こうした二相性の試験デザインにより、治験担当医師はDAPA-HFの患者よりも重度の心不全を有する患者を組み入れることを強いられました。このことは、EMPEROR試験では平均EFが27%であったのに対してDAPA-HF試験では31%であったこと、およびEMPEROR試験では平均NT-proBNPが1900であったのに対してDAPA-HF試験では1500であったことから、最終的に証明されています。このように、試験間である程度の違いがありました。

アウトカムに関しては、EMPEROR-reducedの方が100人年あたりの主要評価項目が多かったです。これは疾患の重症度と一致していますが、心不全（HF）による入院の発生率の増加のみでほぼ説明することができます。心血管系での死亡率は2つの試験で同等でした。EMPERORはDAPA-HFよりも小規模だったため（3700例対4700例）、平均追跡調査の期間も短くなりました。DAPA-HFではおそらく500例で18ヵ月であったのに対してEMPERORでは16ヵ月でした。心血管死に関しては、エンパグリフロジンとプラセボの間に有意差はありませんでした。私は、エンパグリフロジンは評価項目を全体的に減少させるものの、心血管系での死亡率は低下させないという仮説もあり得ますが、作用機序や病態生理学の観点からは、考えにくいシナリオであると思います。繰り返しになりますが、この2つの試験はお互いに支えあう関係にあります。現在、1つの試験だけではなく、同じ結果を示した大規模で有力な2つの試験があり、その結果から、駆出率低下を伴う心不全においてSGLT2阻害は大変有益であることが示唆されています。

さらに2つの所見が非常に重要であると考えます。まず、DAPA-HFの場合と同様に、EMPEROR-reduced試験には糖尿病の患者と糖尿病ではない患者が組入れられましたが、治験薬はいずれの患者にも等しく有効であったことです。そのため、当初は糖尿病に対する経口血糖降下薬とされていたこれらの薬剤が、実際には糖尿病の状態とは無関係に、心不全にも適した薬であるということがより明確になっています。重要なこととして、長期的には、糖尿病のない心不全患者でもこれらの薬剤が使われるようになると予想されます。これは非常に重要なポイントの1つです。

もう1つの非常に重要な点は、実用性と安全性です。この2つは扱いが容易な薬剤です。この2つの薬剤には10 mgという固定用量があります。同一クラスの他の薬剤では異なる用量設定があるのに対し、これらは固定用量ですぐに開始することができます。用量を調節する必要がなく、副作用も極めて少なくなっています。脆弱な心不全患者で非常によく見られる副作用である腎機能障害と高血圧は、実薬に割り付けられた患者で、プラセボ群と比較して例数でも有意性でも有病率は高くなく、極めて実用的で安全かつ心強い結果を示しました。繰り返しになりますが、これはESC 2020のハイライトの1つであり、参加者はこれを歓迎し、多くの議論が交わされました。

これらの結果は、SGLT2阻害薬を（ACEi/ARB/ARNi、BBおよびMRAとともに）駆出率低下を伴う心不全（HFrEF）患者の新しい標準治療として確立するのに十分ですか？

 SGLT2阻害薬をこの分野のどこに位置付けたいのかを決めることが課題となるでしょう。今ではこうした2つの試験の知見がありますので、何らかの推奨が提案されるのは確実だと考えます。

私が興味深いと考えているのは、心不全を発症する患者のほとんどが、肥満、糖尿病、高血圧など、多くの誘発因子を有していることです。つまり、心血管リスクが高く、現在の糖尿病ガイドラインに従えば、その多くは心不全を発症する前の段階ですでにSGLT2阻害薬に適応があるのです。そのため、どこから、いつ、どのようにこれらの薬剤を開始するかというジレンマは必ずしも、心不全の担当医師を悩ませるものとはならず、むしろ、それ以外の医師がこうしたジレンマに直面するでしょう。ただし、SGLT2阻害薬の投与を受けずに新たに心不全を発症した患者については、当然ながら、利用可能なデータを参照する必要があります。DAPA-HFとEMPEROR-reducedの話に戻りますが、いずれの試験でも患者はすでに相当な基礎治療を受けているものの、依然として症候性でEFが低下しており、その状態でこれらの薬剤に無作為に割り付けられています。心不全のガイドラインでは、当該治験のデザインに沿った内容が推奨される可能性が極めて高いと考えています。しかし繰り返しますが、これらの薬剤は現在、糖尿病の第一選択薬となっているため、投与を受ける患者数がずっと多くなるのではないでしょうか。これらの薬剤は糖尿病および心血管リスク管理ガイドラインで十分な推奨を受けることができるものと考えています。

HFおよび慢性腎臓病（CKD）の患者におけるSGLT2阻害薬の役割とは？

これらの薬剤については、2型糖尿病を対象としたEMPA-REG試験、CANVASプログラムおよびDECLARE-TIMI試験で腎臓の保護作用が認められたことから、腎疾患を扱う腎臓専門医および内科医からすでに多くの注目を集めています。また、ESC 2020では、DAPA-CKDという影響力の大きい別の試験の発表もありました。この試験は腎症患者にダパグリフロジンを投与し、腎臓および心血管評価項目の低下を目指したものでした。この試験の結果も素晴らしく良好でした。この試験については今週、New England Journal of Medicine誌で発表されたばかりで、 非常に重要な試験だと考えています。私は腎臓専門医ではありませんが、腎症患者のeGFR低下を抑制することがどれほど困難であるか、蛋白尿を抑えるのがどれほど困難であるかはだれもが知っていることであり、DAPA-CKD試験の対象集団はまさにそこに当てはまります。そしてこの集団においても、SGLT2阻害薬が非常に有効であることが確認されました。

カナグリフロジンのCREDENCE試験と併せて、SGLT2阻害薬には腎保護作用があることの十分な証拠が得られたのではないかと感じています。これは、心不全では腎臓の副作用によって多くの治療法が事実上制限されてしまうことを考えると、重要と言えます。SGLT2阻害薬があれば、心不全の治療にあたる者として、腎臓の副作用を恐れなくてもよくなるのです。逆に、腎臓の保護を求めるべきなのかもしれません。

DAPA-HFおよびEMPEROR-reducedのいずれにおいても、eGFRの低下が実際に遅くなっており、腎保護作用が改めて確認されました。DAPA-HFではeGFRに関する除外基準の下限は30でしたが、EMPEROR-reducedではわずか20でした。以上から、心不全では幅広いeGFR域にわたってこれらの薬剤が有益かつ安全であり、おそらく腎臓の保護作用も示すという良好なエビデンスがあります。これは非常に重要な点であり、医師が心から求める、有効性と安全性の両立が実現されています。

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